根据中国口服抗栓药物治疗现状和存在的问题，中国人群华法林和氯吡格雷基因多态性特点，以及亚洲尤其中国人群基因多态性在指导临床抗栓药物选择中循证医学的证据，中国心胸血管麻醉学会精准医疗分会临床专家与心血管药学分会药理学专家发表了《基因多态性与抗栓药物临床应用专家建议》。现将要点整理如下。
我国抗栓治疗的用药现状
1.抗凝药物 虽然有人建议应用受药物基因多态性影响较少的新型抗凝药物（如凝血Ⅹ因子和Ⅱ因子抑制剂）代替华法林进行心房颤动和静脉血栓栓塞性疾病的抗凝治疗，但是由于上述药物价格昂贵且中国临床医师经验不足，华法林在静脉血栓栓塞性疾病的一级和二级预防中仍是最常被使用的长期口服抗凝药物，华法林也是瓣膜病和人工瓣膜术后唯一可用的抗凝药物。然而，在中国，华法林在心房颤动栓塞二级预防中的应用不超过10%。 2.P2Y12抑制剂 双联抗血小板药物治疗——阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂是急性冠脉综合征（ACS）及经皮冠脉介入（PCI）患者治疗的基石。目前有３种口服P2Y12受体抑制剂，国内外指南推荐替格瑞洛（优选）或氯吡格雷可用于所有ACS患者，普拉格雷可用于接受PCI的ACS患者。 2016年中国PCI治疗指南建议：所有无禁忌证、缺血中-高危风险的非ST段抬高（NSTE）-ACS患者、需早期行PCI治疗的NSTE -ACS患者和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者首选不受CYP2C19基因变异影响的替格瑞洛。
2015欧洲心脏病学会 （ESC）血栓工作组制订的《老年人抗栓治疗专家意见书》指出：在缺血与出血风险的平衡中要整合年龄因素，与氯吡格雷相比，替格瑞洛和普拉格雷的抗血小板作用更加迅速、有效，且具有可预测性。
但后两种药物对应的出血风险也有增加，对合并症多的老年人、透析、慢阻肺、哮喘、心动过缓、高尿酸血症、TIA或缺血性卒中患者，或需与华法林，或溶栓药物联用时，氯吡格雷具有优势。临床医师关注基因分型是否对P2Y12受体抑制剂的选择有益。
中国人群抗栓药物基因多态性特点
在临床实践中，可通过单核苷酸多态性（SNP）差异检测结果来制订适合每个个体的治疗方案，目前抗栓药物基因多态性证据最多的是华法林和氯吡格雷。 1.华法林 根据华法林作用途径和作用机制，可将影响华法林稳定剂量的相关基因分为三类：一类是影响华法林药代动力学的基因，包括CYP2C9、CYP3A4、CYP2C18、CYP2C19、POR等；一类是影响华法林药效动力学的基因，包括VKORC1、CYP4F2、GGCX、CALU、PORC、EPHX1、Factor2，7等；一类是影响转运及外排的基因，主要包括APOE4、ORM1/ORM2/ABCB1。目前国内外公认影响华法林抗凝疗效最重要的基因多态性是细胞色素P4502C9（更强效的S型华法林的代谢酶）和复合维生素K环氧还原酶１（VKORC1，华法林的作用靶点）。 CYP2C9基因具有高度遗传多态性，存在野生型CYP2C9*1（东方亚洲人群该等位基因分布频率为96.57%）和突变型CYP2C9*2～*60，华法林相关代谢研究多集中在CYP2C9*２（430C＞T，rs1799853）和 CYP2C9*3（1075＞C，rs1057910），这种基因突变可使编码的代谢酶活性明显降低，致使华法林的代谢及消除减少而出血风险增加。 近年来，我国学者陆续发现了20余种国际P450命名委员会确认为新的等位基因：CYP2C9基因突变位点*36～*60。体外代谢研究显示*36、*43、*46和*52这４种基因型可引起CYP2C9代谢活性显著下降。 华法林通过作用于VKORC1，阻碍维生素Ｋ由氧化型转化为有活性的氢醌型，阻断维生素Ｋ依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化而发挥抗凝作用。VKORC1主要由VKORC1基因编码，该基因多态性是影响个体以及民族之间剂量差异的一个重要因素。 中国的资料表明，华法林应用剂量、血药浓度与VKORC1-1639G＞A和CYP2C9 1061A＞C有关，VKORC1-1639AA基因型占绝大多数（约90%），是中国汉族人群华法林剂量普遍较低的重要原因。CPIC指出VKORC11-1639G＞A或1173C＞T和CYP2C9基因多态性可解释50%华法林的个体剂量差异，因此CPIC建议测定这两个基因来指导临床用药 （ⅠＡ）。中国一项荟萃分析表明：CYP2C9、CYP4CF2、VKORC1-1173和VKORC1-1639基因多态性与中国汉族人华法林的维持剂量相关。2017年CPIC也更新建议根据 CYP2C9、VKORC1、CYP4CF2和rs12777823（非非洲种族人群不用检测）基因型指导华法林的剂量。 ２.氯吡格雷 氯吡格雷抵抗与多种因素有关，如遗传因素、药物之间的相互作用、基础血小板反应性，以及疾病的状态等，而遗传因素起着不可忽视的作用。氯吡格雷是一种前体药，本身无活性，必须通过CYP2C19为主的一系列肝药酶代谢，才能转化为具有药效活性，发挥抗血小板聚集的作用。而CYP2C19代谢活性在不同种族差异性很大，一项荟萃分析提示：PCI术后服用氯吡格雷且携带CYP2C19基因变异的亚洲患者比西方人群有更大的不良心血管事件风险，这种现象可能与亚洲人CYP2C19基因变异比例偏高相关。在中国人群CYP2C19基因分布：50%为快代谢，40%-45%为中间代谢，14％为弱代谢型，而弱代谢型或功能缺失型等位基因携带患者服用氯吡格雷后依然处于缺血事件以及死亡的高风险。
PHarmGKB数据库、FDA、HCSC、欧洲药物管理局（EMA）、日本药物与医疗器械管理局、CPIC和荷兰皇家药师协会药物基因组学工作组指出，根据氯吡格雷相关基因的证据级别，认为影响氯吡格雷疗效的主要相关基因为 CYP2C19、PON1、ABCB1等，CYP2C19代谢型对氯吡格雷疗效或不良反应影响推荐的证据级别为ⅠＡ级；ABCB1基因（rs1045642）、PON1基因 （rs662）等其他基因多态性对氯吡格雷疗效或不良反应的影响推荐证据级别为３级，而且可能还要与CYP2C19基因多态性共存时才加重氯吡格雷代谢不良的程度，影响其对血小板的抑制作用。
基因多态性指导下个体化抗栓药物治疗的循证医学证据
1.华法林/抗凝药物 《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》建议，根据VKORC1和CYP2C9联合基因型选择华法林初始用药剂量（mg，表１）， 表１ 根据VKORC1和CYP2C9联合基因型建议的华法林初始用药剂量（mg） 发表在《柳叶刀》的ENGAGE、AF-TIMI48研究结果提示，根据CYP2C9和VKORC1基因变异定义的华法林敏感和高敏患者，应用新型抗凝剂有更大的早期安全性。国内研究提示SAMe-TT2R2评分可评估临床因素并预测INR控制的好坏。SAMe-TT2R2评分高的患者可考虑使用新型口服抗凝药。
表2 SAMe-TT2R2评分
除此之外，研究结果提示对华法林敏感 （携带VKORC1-1639AA基因型）且INR波动大，HAS-BLED评分≥３分，又无条件服用新型抗凝药的高龄、合并症多、用药复杂、肝肾功能障碍、认识不足及过分担心出血并发症的患者，可考虑阿司匹林联合补气活血的中成药脑心通或通心络作为预防缺血性卒中的替代治疗，当然，这种中西医联合治疗尚有待于更多循证医学证据来验证。 2.氯吡格雷/P2Y12抑制剂：循证医学的证据表 表3 ACS/PCI患者用氯吡格雷前推荐根据CYP2C19状态选择抗血小板治疗（选自2013年CPIC指南）
抗栓用药的综合评估建议
1.根据华法林基因多态性的建议
图１ 华法林基因多态性的建议 2. 根据氯吡格雷基因多态性的建议 CYP2C19基因型检测对临床用药的指导意义，主要对缺血高风险/出血高风险患者选用P2Y12抑制剂有参考价值。综合CPIC指南建议和我国现有药物的情况，我们的建议如表4。 表4 基于CYP2C19基因型选用P2Y12抑制剂的参考建议 资料来源：中国心胸血管麻醉学会精准医疗分会与心血管药学分会专家组. 基因多态性与抗栓药物临床应用专家建议. 福建医药杂志. 2017; 12(39) Sup.1 :9-19.
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