近日，《2020加拿大高血压指南：难治性高血压的管理》发布，旨在为难治性高血压（RHT）的诊断和治疗提供建议。医脉通现将部分要点整理如下，以飨读者。
指南要点：➤RHT被定义为尽管使用包括利尿剂在内的≥3种最佳剂量的降压药物进行治疗，但血压仍高于目标血压。
➤准确的诊室和诊室外血压测量至关重要。
➤在确诊RHT前，应除外其他表观RHT的原因，包括用药不依从、白大衣效应和继发性高血压。
➤可使用长效利尿剂（优选噻嗪类利尿剂，如氯噻酮或吲达帕胺），来优化药物治疗。将剂量增加至最佳耐受剂量。
➤在疑似RHT患者中，应监测患者的用药依从性，并考虑阻塞性睡眠呼吸暂停。
➤健康行为，包括减少饮食中的钠摄入量，可能对疑似RHT患者有益。
➤在基线治疗方案基础上，额外加用螺内酯、比索洛尔、多沙唑嗪、阿米洛利或可乐定可显著降低血压，其中螺内酯的降压疗效最显著。
➤目前，器械治疗相关的证据尚不足以给出任何推荐。
RHT的流行病学
RHT定义为尽管使用包括利尿剂在内的≥3种最佳剂量的降压药物进行治疗，但血压仍高于目标血压。当进一步除外药物抵抗和继发因素后，可诊断为真正的RHT。假性耐药性的原因（表观RHT），包括药物不依从、白大衣效应和治疗惰性。基于人群的研究大多不能除外假性耐药性，因此文献报道中的结果与假性耐药性高血压相关。 对91项研究进行的系统分析显示，表观RHT的患病率为14.7%，真正RHT的患病率为10.3%。在老年患者（12.3％）、慢性肾病（22.9％）和肾移植患者（56.0%）中，患病率更高。在英国进行的一项纵向研究显示，从1996-2004年，在高血压患者中，难治性高血压的患病率从0.93人/百人上升至2.07人/百人。除此之外，RHT的流行率还取决于其定义，根据《美国国家与营养调查》规定的140/90 mmHg高血压阈值显示的流行率为17.7%；使用《2018 ACC/AHA修订版指南》规定的>130/80 mmHg高血压阈值显示的流行率更高，约为19.7%。
RHT的诊断
除外表1和图1中所描述的因素外，诊断RHT还应考虑适当的诊室和诊室外血压，最优药物治疗（依从性和临床惰性）。 表1 疑似RHT的诊断要点
图1 疑似RHT患者的诊断流程图 在最优药物治疗方面，目前推荐的高血压治疗一线用药为肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂[血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）]、二氢吡啶类钙通道阻滞剂和噻嗪类利尿剂（首选长效利尿剂，如吲达帕胺或氯噻酮）。通常选择这3种药物，所谓的“A-C-D”组合药物，尽管不是排他性的，但可使用其作为RHT人群的纳入标准。 然而，在RHT患者中，没有随机对照试验来确定这3种药物联合是否优于其他组合（尤其是与其他利尿剂一起使用时），尤其是在降低心血管结局方面。此外，选择其他降压药物可能是由于对一线降压药物不耐受。因此，没有足够证据支持选择特定的药物类别和RHT诊断的剂量。 出现假性耐药性的另一个原因是高血压的恶化剂（exacerbators）和临床惰性。临床或治疗惰性以及药物或剂量选择不当可能导致表观RHT。 表2 RHT的治疗策略和导致恶化的药物/因素
RHT的管理
指南推荐将RHT患者转诊至有高血压专业知识的医务人员处进行管理，以进行高血压的诊断（表1）和治疗（表2）。 1.RHT的非药物治疗 新版指南建议，所有高血压患者减少饮食中的钠摄入，增加饮食中的钾摄入，采用可降低高血压，减轻压力，降低体重的饮食方式，并减少酒精摄入。在RHT患者中，这些方法仍适用。 一项小型试验（12例）显示，RHT患者将钠摄入量从平均252 mmol/d降低到46 mmol/d，可降低血压22.7/9.1 mmHg。在RHT人群中，尚无随机对照试验报告与健康行为改善相关临床结局。 2.RHT的药物治疗 很少有评估第四种药物治疗的高质量随机对照试验证据。大多数相关试验具有局限性，因为他们是短期试验，仅可评估降压疗效，但不能评估心血管终点或死亡率。 系统性回顾试验表明，螺内酯较其他抗高血压药物可更大程度地降低血压。然而，研究在血压测量、临床结局和患者人群（如未选择的RHT、RHT仅伴有糖尿病或终末期肾病）方面存在显著差异。此外，从临床试验的数据来看，在此类患者中，多沙唑嗪、比索洛尔、阿米洛利和可乐定也较安慰剂更能降低血压。因此，加拿大高血压指南委员会（HCGC）没有制定特定的药物作为RHT治疗的第四种药物。 （1）基于对血压的影响选择第四种药物 PATHWAY-2试验评估了3种不同降压药物治疗对家庭自测血压控制的效果。该试验入选了314例RHT患者，患者在进行基础降压治疗的前提下，在12个月的过渡期内依次随机进行螺内酯、比索洛尔、多沙唑嗪或安慰剂治疗。试验结局为与安慰剂相比家庭自测收缩压的降低。研究显示，螺内酯组患者的降压幅度最大，多沙唑嗪和比索洛尔亦可显著降低患者的收缩压。该试验的开放标签扩展试验还显示，25mg/d的螺内酯（降低18.3 mmHg）与10mg/d的阿米洛利（降低20.4 mmHg）可具有相似的收缩压降低效果。 ASPIRANT-EXT随机对照试验（161例RHT）显示，与安慰剂相比，螺内酯可降低24h动态收缩压10.5 mmHg，舒张压3.5 mmHg。 ReHOT试验（187例）显示，在3个月时，进行螺内酯（收缩压：-15.1 mmHg；舒张压：-7.7 mmHg）与可乐定（收缩压：-13.7 mmHg；舒张压：-6.4 mmHg）治疗患者的诊室血压相对于基线血压的平均变化相似。然而，与可乐定（收缩压：-7.3 mmHg；舒张压：-3.9 mmHg）相比，螺内酯（收缩压：-11.8；舒张压：-6.3 mmHg）的24h动态血压监测（ABPM）值变化更大。 在一些系统性回顾试验中，这些发现得到了证实，然而所有的报告均具有高度异质性。总体来看，与安慰剂相比螺内酯具有较大的降压疗效。 （2）基于对临床结局的影响选择第四种药物 关于RHT第四种药物治疗的随机对照试验持续时间较短，3个月左右，因此没有特定药物治疗临床相关结局（如心血管发病率和死亡率）获益的足够数据。此外，尚无研究评估这些药物的疗效是否存在种族和性别差异。因此，不支持对特定药物选择的偏好，并且要根据临床情况和不良反应情况进行个体化选择。 3.RHT的器械治疗 器械治疗有望成为未来RHT管理的有效措施，但现有文献尚不支持在临床研究之外使用器械治疗。由于目前尚无定论，因此仍未就RHT器械治疗达成共识。 未来研究方向已确定的研究重点包括但不限于：
➤确定RHT患者最优的初始三联药物治疗，包括利尿剂；
➤获得RHT患者第四种药物治疗的长期心血管结局数据及随后药物治疗的有效性；
➤明确患者的伙伴关系在评估和管理药物依从性方面的作用，包括健康行为；
➤对RHT的诊断进行经济学分析，平衡额外转诊和调查与改善血压获益之间的关系。
医脉通编译自：Swapnil Hiremath, Ruth Sapir-Pichhadze, Meranda Nakhla, et al. Hypertension Canada’s 2020 Evidence Review and Guidelines for the Management of Resistant Hypertension. Canadian Journal of Cardiology. 36 (2020): 625-634.
原文请见“阅读原文”
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