“天然他汀”——红曲米，ILEP发布最新意见书！

红曲米（RYR）是生长在大米上的酵母（红曲霉）的产物，它是食品的组成部分，常用于中药。其主要活性成分与洛伐他汀相同。已有研究证明，RYR制剂在降低LDL-C和心血管事件方面安全有效。近日，国际脂质专家小组（ILEP）的意见书利用现有证据，为临床实践中使用RYR提供建议。

概述

近几十年来，心血管疾病（CVD）的预防取得了巨大进展，这是药物、饮食和生活方式共同改善的结果。饮食调整主要集中在减少饱和脂肪酸摄入。此外，微量营养素也可能在调节健康和疾病方面发挥重要作用，特别是具有药物性质的食品成分。许多患者倾向于选择“天然”产品。

1.脂质、脂蛋白与动脉粥样硬化性心血管疾病

在纵向研究中，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平密切相关。降脂治疗（他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂）可显著降低其风险，并有助于降低心血管事件。除传统治疗外，越来越多的证据也鼓励使用“营养保健品”（制备成药物制剂的食品成分）。在众多具有潜在降脂效果的营养食品中，RYR具有广泛的证据基础，值得进一步探讨其在脂质紊乱管理中的作用。

2.红曲米

RYR的主要活性成分是莫纳可林-K，其在化学上与洛伐他汀相同，是3-羟基-3-甲基-戊二酰酶a（HMGCoA）还原酶的天然抑制剂，该还原酶是内源性胆固醇的限速酶。此外，服用RYR可降低LDL-C的循环浓度，这与降低心血管事件风险相关。正如其他天然产品，RYR含有广泛（且可变）的化学成分，几种莫纳可林（M、L、J和X）可能在不同程度上具有降脂效果。

3.红曲米对血脂异常和心血管疾病的疗效

多年来，人们已经认识到补充RYR对血脂谱的有益影响。2014年的一项荟萃分析得出结论，补充RYR（莫纳可林-K的剂量在2-11.4 mg之间）有利于降低血清总胆固醇、甘油三酯和LDL-C。最近，一项网络荟萃分析将4824名服用含有RYR的中成药进行治疗的受试者，与服用对照药物（包括辛伐他汀等）的患者进行对比发现，在降低LDL-C和总胆固醇方面，特定的RYR制剂比辛伐他汀更有效。

另一项关于RYR制剂对主要心血管不良事件（MACE）结局和心血管危险因素影响的荟萃分析（30项RCT，近7000名患者）表明，服用RYR有利于降低死亡率和MACE，并且空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗和血压也有所降低。然而，虽然上述研究结果令人振奋，但患者特征存在很大的异质性，并且试验规模通常较小（中位67名参与者），随访时间相对较短（中位随访10周）。因此，需要对RYR进行大规模的长期前瞻性临床研究。

4.红曲米的安全性

在他汀类药物不耐受（SI）患者中，服用他汀可能会产生轻度肌痛，而RYR具有良好的耐受性。在一项大型荟萃分析中，与对照组相比，服用莫纳可林-K不会增加肌肉骨骼疾病和严重不良事件的风险。有趣的是，该研究发现，增加莫纳可林-K的日剂量可能会降低肌肉骨骼疾病的风险。

为了更好地了解RYR的安全性和有效性，确保制剂质量，应按照良好生产规范（GMP）的原则生产产品，并确保莫纳可林成分的批次间一致性，且不存在桔霉素等有毒化合物。此外，将药物警戒和上市后监测原则应用于营养食品，可能比RCT更易检测到不良反应。

在监测一种含有RYR（200mg，相当于3mg莫纳可林-K）的食品补充剂疑似不良反应中发现，2004年至2019年间，在2287449名使用该产品的消费者中只有0.037%报告了不良事件。21名该产品的使用者（0.0009%）报告了可疑的严重不良事件，其中只有6名（0.000%）可能与接触该产品有关。虽然这些数据显示安全性尚可，但该调查结果仅适用于特定产品，并且可以推断为具有确定含量（控制剂量、无污染）和生产质量的产品。

5.红曲米制剂的监管环境

在许多司法管辖区，营养制剂通常以“食品补充剂”的形式销售，而没有以与药品同样的方式进行监管。然而，含有RYR的产品受到了严格的监管审查——特别是在只能通过处方获得洛伐他汀的地区——因为专家认为，销售含有莫纳可林-K的产品等同于销售处方药。美国食品和药物管理局（FDA）于1998年确定，含有微量莫纳可林-K的RYR产品是未经批准的新药，不能作为膳食补充剂合法销售。欧盟也限制了RYR中莫纳可林的使用，以确保该物质安全用于食品和食品补充剂，建议草案不允许销售或供应含有超过3mg莫纳可林-K的RYR制剂。

6.国际指南中的红曲米

欧洲心脏病学会（ESC）在2021年心血管疾病预防指南中声明，不应推荐RYR补充剂，并警告其可能造成不良影响。2007年，FDA发布了消费者警告，避免使用RYR制剂，因为它们可能含有洛伐他汀，并实施了现行标准GMP，要求膳食补充剂公司确保以一致的方式制造和加工，生产不掺杂质或污染物的高质量产品。

7.ILEP对红曲米的建议

ILEP发表了几篇立场论文，涉及营养品（包括RYR）在临床实践中的应用。ILEP强烈建议使用包括他汀类药物、依折麦布、阿利西尤单抗、依洛尤单抗等，这些药物在大型、长期、设计良好的试验中，已被证明可以降低心血管疾病风险。

RYR和其他营养食品应被视为调脂治疗的补充或支持剂。它们不应常规地取代有大量长期疗效和安全性数据的药物。然而，支持RYR脂质（LDL-C）修饰作用的证据比任何其他营养食品都要多。因此，根据现有证据，在未满足临床需求的管理中可能会考虑RYR。

哪些患者可考虑服用红曲米

1.CVD风险较低，未接受他汀类药物治疗的患者

个体的ASCVD风险与LDL-C密切相关，而国际指南通常表明缺乏其他危险因素（如吸烟、高血压、糖尿病、肥胖）的个体不适合他汀类药物治疗。在年轻个体中（没有家族性高胆固醇血症等脂质紊乱），优化饮食和生活方式是首选治疗策略。

然而，很大一部分人（高达75%）无法仅通过饮食和生活方式实现理想的LDL-C。为了降低低风险患者群体中LDL-C持续升高的总体风险，在与患者详细讨论后，应考虑使用高质量的RYR制剂或低剂量他汀类药物。

2.不愿意服用他汀类药物的患者

一些符合他汀类药物治疗条件的患者可能不愿服用他汀类药物，但愿意服用RYR制剂。当患者有这样的需求时，必须向他们提供关于RYR和他汀类药物相对疗效的充分信息，以使他们能够对其治疗做出真正知情的决定。

3.他汀类药物不耐受患者和“反安慰剂”效应

即便RYR中含有莫纳可林-K/洛伐他汀（剂量非常低），但大多数患者都可以耐受，并得到了ILEP的认可。

除了真正的SI患者外，还有相当一部分服用他汀类药物的患者预期会发生副作用、“反安慰剂”效应或将非相关疾病（如肌肉骨骼损伤）错误归因于他汀类药物。ILEP发布了关于该类患者管理的综合建议：应尽量减少对治疗的干扰；教育患者了解他汀类药物治疗的益处；使用饮食和营养制剂补充药物降脂，并监测症状和生物标志物。

哪些患者不应考虑服用红曲米

1.CVD二级预防

在CVD二级预防的患者中，需要大幅度降低LDL-C，以预防复发。因此，进行二级预防的患者，以及除SI患者外，其他首次CVD事件风险极高的患者，应尽可能接受高强度他汀类药物、依折麦布和/或PCSK9抑制剂/Inclisiran进行治疗。

2.禁忌证

与所有药物相同，某些患者群体可能无法从RYR中获益，不建议这些患者使用RYR。

相关产品

用于高脂血症和心血管风险管理的RYR制剂必须按照GMP生产，这对于避免活性成分的批次间变化以及确保不存在污染物（特别是桔霉素）至关重要。

RYR可以作为单成分制剂或复方制剂提供。复方制剂的优点是多种成分可能对降脂有加性或协同作用，需要根据患者情况检查每种成分的适用性。

应该告知患者的信息

1.红曲米的组成和功效

如果患者听说过RYR，很可能是“天然他汀类药物”。必须告知患者，虽然RYR确实含有天然他汀分子，但与指南指导的他汀治疗相比，剂量和效力非常低（<3 mg莫纳可林-K/天），并且由于RYR品牌之间的成分差异以及不同成分之间的潜在协同作用，其剂量可根据生产过程而变化，任何特定产品可获得的效果（在降低LDL-C或减少心血管事件方面）都不易预测。

2.红曲米的安全性

虽然很少报道RYR的不良反应，但需让患者意识到轻度肌肉疼痛的可能性——这对于证实存在SI或在他汀类药物治疗导致肌肉症状后不愿继续服用的患者尤为重要。

3.红曲米的治疗成本

许多医疗机构可能无法报销RYR产品。因此，患者可能要承担治疗费用（这可能超过处方药的费用，特别是在有补贴的情况下）。因此，在开始治疗前，患者必须了解可能的持续费用。

此外，如果药物没有处方，它可能不会出现在患者用药记录和护理记录中。因此，如果患者选择购买RYR，医生必须嘱咐患者在与其他医疗专业人员互动时说明服用RYR，这将有助于减少由于药物相互作用或无意的双重处方而造成医源性伤害。

4.产品选择

必须让患者了解使用根据GMP原则生产产品的重要性，以确保剂量一致且无有毒污染物，最好与上市后的药物警戒一致。如果怀疑患者可能无法区分此类产品，建议医生按品牌名称推荐当地可用的产品。

结论

RYR制剂已被证明在改善脂质分布方面安全有效，并在一定程度上降低心血管事件的风险。然而，RYR不应常规用于替代药物治疗（他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂），因为这些药物具有更高质量的长期数据。

在特定情况下（SI、血脂异常患者不符合他汀类治疗条件、患者强烈偏好），可以考虑使用RYR。当向患者推荐RYR产品时，需确保该产品是根据GMP原则生产的，以确保活性成分剂量的一致性，并且不含有害污染物。

局限性和注意事项

尽管降低LDL-C与减少心血管死亡率之间存在因果关系，但使用RYR作为降脂治疗的远期数据很少。强烈建议在上市后消费者数据和现实生活研究/登记中对营养药品的安全性和有效性进行长期监测。

值得注意的是，RYR的监管状况和可用产品质量在世界范围内存在很大差异。这些建议均以高质量无污染产品的可用性为前提，但ILEP不能认可特定产品或品牌。

鼓励医疗专业人员在决定治疗脂质紊乱和SI患者时考虑以上建议。卫生专业人员有责任在处方或使用时验证适用于药物的剂量、规则和条例。

参考文献：

1. Visseren Frank L J, Mach François, Smulders Yvo M et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. [J] .Eur J Prev Cardiol, 2022, 29: 5-115.

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