他汀不耐受，如何识别和管理？｜共识声明
通常，他汀类药物的安全性和耐受性良好。不过，也有小部分患者报告了不良反应，影响了长期治疗的依从性，主要是他汀相关的肌肉事件（SAMEs）和肝功能改变。如果因为这些不良反应需要停用他汀治疗，则称为他汀不耐受。近日，我国台湾血脂与动脉粥样硬化学会颁布了《2019他汀不耐受专家共识声明》，提出了相应的识别和管理建议。
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临床中，一些接受他汀治疗的患者会报告不良反应，但实际上，一部分所谓的副作用很难证明与治疗存在因果关系而且存在争议。
目前的证据表明，他汀类药物对认知、肾功能和睡眠质量的影响是中性或有益的。他汀治疗与颅内出血、癌症和肌腱断裂无关。关于他汀相关的间质性肺病和抑郁症的不同研究也出现了相互矛盾的结果。他汀类药物可能对睾酮的生成产生极轻微的影响，没有临床意义。接受他汀治疗的患者中，新发糖尿病的风险似乎有所增加，然而，他汀治疗的心血管获益超过了糖尿病风险。
他汀不耐受的问题主要集中于他汀相关的肌肉事件和肝脏副作用。
他汀不耐受应符合下列4条标准：（1）评估至少2种他汀的耐受性，一种使用最低起始剂量（每日剂量或每周累积剂量），另一种为任何剂量；（2）他汀治疗后出现不适或实验室检测结果异常；（3）停用他汀后不良反应是可逆的，但再次用药后又出现；（4）排除其他可能的原因。
除此之外，任何记录的他汀相关的横纹肌溶解症应被视为他汀不耐受。
SAMEs是他汀类药物使用者中最常见的副作用，可表现为轻微症状至明显的肌肉损伤（CK显著升高和/或横纹肌溶解症）。停用他汀或减少剂量后，SAMEs是可逆的。SAMEs有四种临床表现：肌痛（CK正常）、肌病、肌炎和横纹肌溶解症，其中，肌痛最为常见。
1．诊断
出现下列情况，可能发生了他汀相关的肌痛：（1）症状部位对称且在近端（臀部、大腿或小腿）；（2）启动他汀治疗后＜4周出现症状；（3）停用他汀后症状迅速缓解（2周内）；（4）再次使用他汀后，症状又出现。
为防止过度诊断，应使用肌痛评分（表1）来评估。
表1 肌痛评分
表2 不同学会关于SAMEs定义的比较
备注：ACC/AHA，美国心脏病学会/美国心脏协会；CWG，加拿大工作组；EAS，欧洲动脉粥样硬化学会；ILEP，国际脂质专家小组；NLA，美国国家脂质协会；CK，肌酸激酶；SAMS，他汀相关的肌肉症状；ULN，正常上限。a仔细评估肌肉症状、肾损伤的证据和肌红蛋白尿的存在对于横纹肌溶解症的临床诊断是重要的。
2．危险因素
出现他汀相关的肌肉事件时，临床医生应评估潜在的易感因素或危险因素。可能的诱因包括：近期病毒感染，常见的肌病（如风湿性多肌痛），甲状腺功能减退，肾功能或肝功能不全，饮酒，创伤，过度体力活动。危险因素包括：高龄，女性，身体残疾，低体重指数。此外，亚洲人群的风险较高。
服用某些药物可能增加他汀类药物的血药浓度。氟伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀与其他药物发生相互作用的风险较小。
3．管理
仔细评估，确认不良事件与他汀类药物之间的因果关系，是第一步也是最重要的一步。应识别并消除潜在的诱因。在重新评估风险和获益后，应进一步决定是否继续服用他汀。通常认为，减少剂量或换用另一种他汀的策略是安全实用的。
如果怀疑发生了SAME，临床医生要使用评分系统评估患者的症状并检测CK水平。
图1 SAMEs的管理和他汀不耐受的诊断
无症状、CK<3×ULN的患者通常可以耐受他汀，不太可能出现更严重的副作用；不需要停药，但应在2-4周后重新评估CK值。
如果患者有症状、CK 3-10×ULN，建议立即停用他汀。CK降至小于1×ULN且症状消失后，鼓励以小剂量重新开始他汀治疗，可考虑较低强度的不同的他汀。再次治疗后应密切监测症状和CK水平，并逐渐将剂量滴定至最大耐受剂量，以实现最佳血脂目标。
如果服用最大耐受剂量的他汀不能达到血脂目标，可联合非他汀类药物，如依折麦布或PCSK9抑制剂；如果不能耐受他汀，可单用非他汀类药物。
如果肾功能受损且CK>10×ULN，应怀疑是横纹肌溶解症。需要停用他汀，直接选择非他汀疗法，并给予相应的支持治疗。
对于尽管停用他汀但CK持续升高的患者，肌肉活检对自身免疫性肌病的诊断有帮助。
辅酶Q10和维生素D对肌肉症状和肌病的影响尚不确定。
1．他汀相关的肝功能改变
在他汀治疗的第一年，大约3%的患者可能出现血清ALT和/或AST升高。他汀相关的转氨酶升高被认为是类效应。通常，这种升高比较轻微（<3×ULN），在没有胆红素水平升高或者肝脏合成功能障碍的情况下，没有临床或组织学上的肝损伤。一般不用停药或减少剂量，转氨酶会恢复到基线水平。
他汀引起的均有明显临床意义的药物性肝损伤（DILI）很少见。一项系统评价报告，他汀相关的肝功能衰竭发生率约为1/100万人-年。
目前证据不支持对开始他汀治疗的患者常规定期检测肝功能来筛查DILI。
2．慢性肝病（CLD）患者能否使用他汀？
慢性乙型肝炎或丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肝硬化等慢性肝病患者能使用他汀吗？基本上，对于未发生失代偿或急性发作的CLD患者，他汀类药物使用并不是禁忌。没有证据支持他汀类药物对患者的临床结局或CLD病程产生不利影响。
但他汀与病毒性肝炎治疗药物之间可能存在相互作用。这种情况下，应考虑换用另一种他汀或者调整剂量。
失代偿性CLD患者应避免使用他汀类药物，只有在基础疾病缓解和肝功能异常恢复后才考虑开始治疗。在开始他汀治疗之前应该获得基线肝功能。
肝脏正常的患者，可以开始他汀治疗，并在12周内重新检测转氨酶水平。如果转氨酶正常，除非出现提示肝脏疾病的症状/体征，否则此后不需要定期检测肝功能。
对于持续性或更严重的肝功能损伤患者，综合评估和肝脏专科咨询以排除其他可能的病因至关重要。
图2 他汀相关肝功能改变的管理以及他汀不耐受的诊断
备注：GPT， 谷丙转氨酶， 又称丙氨酸氨基转移酶（ALT）
文献索引：Chien SC, Chen PS, Huang YH, et al. 2019 Taiwan Society of Lipids and Atherosclerosis expert consensus statement on statin intolerance. J Formos Med Assoc. 2018 Dec 21.
专家共识原文请见“阅读原文”
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