降压药物睡前给药or清晨给药？来看2022 ISH共识！
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降压药物治疗是全球预防残疾和死亡最有效的医疗干预措施之一。越来越多的证据表明，不良预后与夜间高血压、非杓型血压特征和晨间血压激增相关，且在清晨最初几个小时内的心血管事件发生率较高。有研究认为，夜间或睡前给予降压药物是一种潜在更有效策略，可控制夜间高血压，使夜间血压下降正常化，同时抑制或消除清晨血压激增。然而，大多数关于降压治疗效果的现有证据来自于清晨给药的临床试验。国际高血压学会（ISH）发表的本文件主要回顾了关于血压昼夜变化与降压药物治疗时间临床意义的现有证据，旨在为临床实践提供共识建议。
血压的昼夜节律通常表现为白天较高，夜间较低。血压昼夜变化受到内源性和外源性因素的影响。在何种程度和何种情况下，内在或外在因素对血压波动更重要仍然存在争议。
定义
夜间高血压被定义为夜间（睡眠）收缩压动态血压（ABP）≥120mmHg和/或舒张压≥70mmHg。“非杓型”用于定义在通过24小时动态血压检测（ABPM）评估的夜间睡眠期间血压下降减弱。与日间（清醒）ABP相比，夜间血压正常下降比值（杓型）为10%-20%，非杓型为0%–10%，超杓型为超过20%，反杓型为睡眠时ABP高于清醒时。
夜间高血压和非杓型的临床意义
夜间高血压和非杓型血压在老年人和盐敏感、肥胖、患慢性肾脏病（CKD）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、糖尿病、失眠、夜尿症、神经退行性疾病（如帕金森病）、短效降压药物治疗以及耐药和某些类型的继发性高血压个体中常见。
在高血压患者和一般人群中，夜间高血压和非杓型血压与靶器官损伤风险增加以及心血管和肾脏的不良结局有关。
在难治性高血压患者中，夜间血压下降通常会减弱，其中65%可能为非杓型。血压下降迟缓是难治性高血压的重要不良预后标志。
另外，社会剥夺、肥胖、糖尿病、CKD易感性、盐敏感性、难治性高血压以及不同的睡眠结构可能是不同种族群体不同血压下降模式的主要原因。
方法学
夜间高血压和非杓型血压的诊断取决于是否使用任意时钟时间或个体的清醒和睡眠时间来定义血压水平。个体自我报告的清醒/睡眠时间可能是最实用的方法，且与脑电图和电子设备监测相近。目前的指南建议根据个体的睡眠时间和评估平均日间和夜间血压值，并通过重复ABP监测来诊断非杓型血压。
尽管存在一定的局限性，但24小时ABPM被视为评估昼夜血压曲线和下降模式的标准方法。
降压药物作用
降压药物的疗效取决于其药效学、药代动力学以及个体因素，例如与吸收、消除和靶向作用相关的生理系统的昼夜变化（例如胃肠蠕动、自主神经活动、肾素-血管紧张素系统活性和肾上腺皮质分泌。药物半衰期、不可逆靶点（如受体）结合和给药等因素也会影响24小时血压控制。
剂量足够，即使使用相对短效的药物，也可实现24小时血压控制，但在达到峰值效应时血压会显著降低。另外，无论何种剂量，药物效力和降低血压的作用是相似的，但在低剂量下作用持续时间较短，通常需要使用全剂量才能达到24小时血压控制。
睡前与清晨给药对血压水平和下降状态的影响
现有的荟萃分析表明，与清晨给药相比，睡前给药可以在约2/1 mmHg的范围内适度降低24小时收缩压/舒张压。然而，这些结果由单中心研究得出，如果排除来自该中心的数据，对24小时收缩压的影响可忽略不计。
根据现有数据，给药时间对血压控制的影响并不一致，但使用长效药物时，时间对降压起重要影响的可能性较小。单药联合治疗或多药睡前治疗的相关数据较少。
依从性和服药时间
不依从性或依从性欠佳是所有慢性疾病的常见问题，包括高血压。比较清晨或夜间服用降压药物依从性的相关研究较少。在大型数据库的分析结果显示，清晨给药较夜间给药患者的依从性更好。另一项使用药物事件监测系统（MEMS）评估在清晨或夜间服用氨氯地平的依从性研究中也发现了类似的结果。
鉴于处方降压药物的数量增加，且超过每天一次给药始终与降压治疗依从性降低有强烈关联，选择单片复方制剂、减少多药处方、选择长效药物和每日一次给药是实现最佳血压控制的最重要策略之一。需要进行更多高质量的前瞻性研究，以明确早晚服用降压药物是否会影响长期依从性。
通过改善夜间高血压、非杓型血压和清晨血压激增，睡前给药在理论上可能具有的预后优势。为解决降压药物睡前给药与标准清晨给药相比是否改善预后问题，对已发表的涉及降压药物睡前给药及其与主要心血管不良事件(MACE)和/或全因死亡相关性的结局研究进行了系统审查。
8项研究符合纳入标准（表1）。其中有6项将高血压指定为纳入标准。随访时间为2-6.6年。在研究设计的各方面，这些研究之间存在较大的异质性（表1）。所有8项研究在测试睡前治疗的影响时都存在较高的偏倚风险（表2）。
表1 关于睡前服用降压药物的结果研究
表2 结果研究的方法学
另外，一项前瞻性、开放标签、终点单盲设计的随机对照试验——TIME试验近期公布了研究结果。试验纳入21104例高血压患者，这些患者被随机分配到清晨或夜间服用降压药物。主要结局为研究期间首次发生心肌梗死、卒中或心血管死亡的时间。研究结果显示，与清晨给药相比，夜间给药并未改善主要结局。给药时间对心血管结局无影响。
对于患者来说，夜间给予降压药物是否有可能比清晨给药更有益的问题尚未解决。目前关于降压给药时间的BedMed和BedMed-Frail试验正在进行中。其结果将为夜间给药是否是一种比清晨给药更安全、更有效的可改善心血管结局的干预措施提供更明确的依据。
主要结论和共识建议如下：
1.建议降血压治疗的关键目标应是通过使用长效降压药物实现血压的24小时完全控制。
2. 目前关于睡前与其他时间给予降压药物对24小时血压以及心血管疾病发病率和死亡率影响的证据，受到现有研究设计和/或严谨性不足的限制。现有研究存在方法学局限性，因此，尚不明确睡前给药相对于清晨给药是否有存在降压药物附加值或危害。迄今为止，大多数支持睡前给药的数据都来自单一研究小组，存在广泛争议。
3. 目前，临床实践中不应常规推荐睡前给药。该建议考虑了未经证实的获益以及可能的有害影响，例如过度睡眠血压下降或日间血压控制恶化的风险。
4. 在获得高质量数据之前，临床实践中的高血压治疗应遵循绝大多数长期结局高血压试验中使用的方案。因此，高血压的治疗应基于长效药物单药治疗或单次清晨联合给药，旨在实现最佳和一致的血压控制。
5. 需要设计适当的前瞻性随机结局研究，以得出强有力的结论并指导临床实践。相关结局研究正在进行中，预计其结果将为睡前与清晨给药对结局的影响提供更明确的建议。
6. 正在进行的研究可能证实或排除在睡前服用降压药物较大的获益或危害。无论这些研究的结果如何，对于确诊夜间高血压和伴随疾病（如心血管疾病、CKD、OSA或糖尿病）的特定患者，是否可以通过调整治疗方案来控制夜间血压仍是问题，需要进一步研究。
参考文献：
Stergiou G, Brunström M, MacDonald T, Kyriakoulis KG, et al. Bedtime dosing of antihypertensive medications: systematic review and consensus statement: International Society of Hypertension position paper endorsed by World Hypertension League and European Society of Hypertension. J Hypertens. 2022 Oct 1;40(10):1847-1858. doi: 10.1097/HJH.0000000000003240. Epub 2022 Aug 12. PMID: 35983870.
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