病例分析室 | NO.4 异常子宫出血一例案例分享
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分享人：周坚红、阮菲
编写及资料整理：兰义兵、贾瀛娴
一、病历介绍
患者，女，51岁，LMP: 2018.1.17，1-0-0-1。因“经量增多伴经期延长半月”于2018.1.31.于我院门诊就诊。
半月前患者无明显诱因出现月经量增多，多时可2小时渗透2/3片日用卫生巾，伴有血块，伴下腹隐痛，以下腹正中为主，持续性，无转移放射，持续至今，患者伴轻微头晕，无眼花黑朦，无畏寒发热，无恶心呕吐等不适，患者未重视，未就诊。现患者仍有阴道少量流血，每日需2-3片卫生巾，伴明显头晕，伴眼花，仍有下腹隐痛，不剧可忍，无晕厥黑曚，无畏寒发热等不适。入院当天外院查血红蛋白61 g/L，建议住院治疗，患者未采纳，今患者至我院至我院就诊。门诊查血常规：白细胞：5.8X10^9/L，中性粒细胞分类81.1%，血红蛋白59 g/L，红细胞压积 0.207，CRP：47.6 mg/L，性激素：LH 23.39 IU/L，FSH 43.84 IU/L，DHAS 12.8 μmol/L，余（-）；B超示：子宫如孕4月大，形态失常，内膜厚0.34 cm，回声不均，宫区多个低回声，较大位于前壁5.8*5.2*6.3 cm，部分向外突起，余前壁肌层明显增厚，回声不均，紧贴左宫底见4.0*4.3*3.0 cm低回声，边界清。双附件腊肠形囊性回声。提示：子宫多发肌瘤合并子宫腺肌症；内膜回声不均；紧贴左宫底低回声（浆膜下肌瘤考虑）；双侧输卵管积液？
月经及既往史：患者平素月经周期规则，量多，每天换5片卫生巾，偶感痛经，可忍。既往发现子宫肌瘤5年，未定期随访。
体格检查：T：37.8 ℃，P：99 次/分，R：19 次/分，Bp：135/78 mmHg，皮肤红润，心律齐。妇科检查：外阴通畅，阴道见少量血性分泌物，宫颈无特殊。子宫：平位，如孕4月大，形态失常，质中，移动度可，前壁可及一枚大小约5 cm包块，可及压痛，子宫左侧壁可及一枚大小约3 cm，质地中等，我压痛。左附件区可及增厚感，压痛明显，无反跳痛；右附件区可及增厚感，未及明显压痛。
二、病历分析
分析1
患者为绝经过渡期妇女，因“经量增多、经期延长”就诊。首先详细询问患者相关病史并结合妇科检查，排除妊娠、产褥相关的疾病或其他部位来源的出血，明确患者出血初步诊断：异常子宫出血（abnormal uterine bleeding, AUB）。
结合患者病史及辅查结果，根据FIGO提出的引起AUB的病因分类“PALM-COEIN系统”，应考虑以下病因：
1.子宫肌瘤（L）：由于子宫肌瘤扩大宫腔、阻碍子宫收缩、压迫静脉等原因，可表现为月经量增多、月经期延长、月经淋漓不尽或不规则阴道流血等，是常见的AUB病因。这其中2/3表现为周期性出血，即月经过多或经期延长，1/3表现为不规则出血[1]。月经过多及经期延长主要由壁间和黏膜下肌瘤所引起，如合并子宫内膜不规则增生，发生局部内膜剥脱时可表现为不规则出血。该患者月经量增多，B超见子宫明显增大，子宫前壁及左宫底分别见5 cm、4 cm子宫肌瘤，因此，需考虑该患者由子宫多发肌瘤引起的AUB。
2.子宫腺肌病（A）：子宫多呈均匀增大，很少超过3个月妊娠子宫大小，伴月经增多，可有继发性痛经明显。该患者B超示子宫增大，前壁肌层增厚，回声不均，故考虑子宫腺肌病也在AUB中起作用。
3.排卵障碍（O）：绝经过渡期是从生殖年龄走向绝经的过渡时期[2]。在此阶段，由于下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常，导致黄体功能不足、排卵稀发或无排卵，导致排卵障碍。临床上患者月经的经量、经期长度、周期频率、规律性均可异常。结合性激素报告，提示卵巢功能处于围绝经期状态，故排卵障碍也可能在该患者得到AUB中起作用。
知识点分析：
诊断无排卵最常用手段是基础体温测定（basal body temperature, BBT）、评估下次月经前5-9天（相当于黄体中期）血孕酮（P）水平，同时在早卵泡期检测血性激素（LH、FSH、PRL、E2、T）、促甲状腺素（TSH），以了解无排卵相关病因[3]。
治疗原则是出血期止血并纠正贫血，血止后调整月经周期预防子宫内膜增生过长和AUB复发，有生育要求者予促排卵；绝经过渡期内分泌紊乱引起的异常子宫出血治疗以止血、调整周期、减少经量、防止内膜病变为主。
1.止血的方法包括孕激素子宫内膜脱落法、大剂量雌激素内膜修复法、短效口服避孕药或高效合成孕激素内膜萎缩法和诊断性刮宫术。
2.调整周期的方法主要是后半期孕激素治疗。雌孕激素处于合理水平是月经周期正常的重要保障，临床主要采用雌激素，孕激素及雌孕激素联合制剂类药物治疗。通过药物补充患者体内的孕激素水平，使得子宫内膜发生从增殖期向分泌期的转变，待停止使用药物后，体内激素水平下降，最终内膜完全脱离[4]。青春期及生育年龄患者宜选用天然或接近天然的孕激素(如地屈孕酮)，有利于卵巢轴功能的建立或恢复；40岁以下，有避孕要求的妇女可推荐短效口服避孕药（如优思明、达英-35等）；对已完成生育或近期无生育要求者可考虑宫腔放置左炔诺孕酮宫内缓释系统 （levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS），LNG-IUS可在放置的1月内明显改善患者经量过多和经期延长，并在以后的治疗中进一步减少月经量，预防子宫内膜增生[5]；已完成生育、药物治疗无效或有禁忌证者可考虑子宫内膜切除术或切除子宫[6]；促排卵治疗适用于无排卵有生育要求者，同时可纠正AUB。
结合患者情况，应该立即止血。患者血红蛋白小于80g/L，一般情况比较差，可以先输注红细胞悬液改善患者贫血状况，患者单层内膜厚0.34 cm，目前阴道流血少量，可以尝试使用天然孕激素转化子宫内膜，达到止血及调理月经的作用。
增大的子宫肌瘤，影响子宫平滑肌收缩，可适当予缩宫素加强子宫收缩；另外，氨甲环酸作为一种抗纤溶止血的药物，可阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸结合点，发挥抗纤维蛋白溶解作用，但不增加凝血酶原的活性，有助于止血，也可以配合使用。
分析2
患者B超提示双侧附件区见腊肠形囊性回声，内液尚清，未及血流信号，考虑为双侧输卵管积水可能性大；患者阴道流血时间长，且体温升高，血象及超敏CRP升高，妇科检查提示子宫及左附件区有压痛，考虑盆腔炎症可能，应在止血的同时抗感染治疗。
主要诊断：1.AUB-L, A, O 2.双侧输卵管积水 3.盆腔炎性疾病 4.重度贫血
治疗方案及诊疗结果:
1. 急诊收入院，予紧急输血治疗，纠正贫血，同时尿HCG排除妊娠相关疾病。
2. 氨甲环酸片0.5 g 饭后服 t.i.d. + 地屈孕酮片(达芙通) 10 mg 口服 q.12.h + 缩宫素注射液10 U 肌注 b.i.d.，止血。
3. 头孢西丁钠3.0 g静滴b.i.d. + 奥硝唑1.0 g 静滴q.d.，抗炎治疗。
后续治疗
患者入院后予输入同型红细胞悬液3.0 U，输血过程顺利，无明显不良反应。输血后复查血常规：白细胞6.4X10^9/L，中性粒细胞分类76.8%，红细胞计数3.24*10^12/L，血红蛋白71.0 g/L，血CRP 48.9 mg/L。生命体征：T：37.1 ℃，P：99 次/分，R：19 次/分，Bp：135/78 mmHg。经孕激素止血2天后，患者仍有少量阴道流血，改为达芙通10 mg 口服q.8.h.，继予氨甲环酸片0.5 g 饭后服t.i.d.、缩宫素注射液10U 肌注b.i.d. 止血，继续同前抗生素抗炎治疗。3天后阴道流血停止，停用氨甲环酸、缩宫素，继续予10 mg 口服q.8.h.治疗，血至后3天，改为10 mg 口服q.12.h.治疗。经过10天治疗后，患者无腹痛、阴道流血，复查血常规：红细胞计数 3.21*10^12/L，血CRP 16.2 mg/L。患者因个人原因，要求出院，并签署未愈病人自行出院医患沟通告知书，出院后嘱继续予达芙通 10 mg 口服q.12.h.治疗，嘱服用至血至后21天，同时予补血药物口服补血治疗。
分析3
患者经治疗后，阴道流血较前稍缓解，血象及CRP降至基本正常，故考虑抗炎有效。患者贫血症状虽较前改善，但仍中度贫血，予补血药物口服，促进造血。虽然子宫肌瘤具有雌激素依赖性，随着女性进入绝经过渡期后雌激素水平的降低而停止生长甚至缩小，但仍有部分未经治疗的围绝经期子宫肌瘤患者在进入绝经期后，不仅不会缩小甚至还会继续生长，极少数存在恶变的可能性。子宫肌瘤恶性病变发生率较低，但应对疾病的不良后果引起重视。目前对于围绝经期子宫肌瘤的治疗方式主要有期待疗法、药物治疗、手术治疗及微/无创治疗[7]。现就该患者的下一步治疗进行分析：
1.期待疗法：目前对于围绝经期子宫肌瘤最常用的治疗方法。主要适合子宫小于12周妊娠子宫、无症状者，尤其是近绝经期妇女，每隔3-6个月进行随访。注意子宫有无增大，症状有无出现；必要时随时可改为手术治疗。患者子宫肌瘤已引起患者经期延长、经量增大，期待治疗可能会使病情拖延，甚至可能加重病情，暂不推荐。
2.药物治疗：包括口服激素或激素类拮抗剂（如：米非司酮、雄激素、他莫昔芬等）、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、中药治疗、LNG-IUS等。适用于：子宫肌瘤小于2~2.5个月妊娠子宫，症状轻，近绝经年龄；患者有手术指针，但无手术意愿且年龄在45~50岁妇女；内科合并症不能耐受手术者。口服药物或注射GnRH-a虽可抑制子宫肌瘤生长，但疗效缓慢，且长期使用需考虑药物的副作用；同样，虽然中药对部分子宫肌瘤是有效的，但中药有一定适应证，对于肌瘤体积较大、临床症状较重者需结合其他治疗方法；另外，巨大子宫肌瘤使患者子宫异常增大，形态改变，放置LNG-IUS易引起节育器异位、脱离、穿孔可能，也可能加重盆腔感染。
3.手术治疗：针对一般围绝经期的子宫肌瘤患者，如果肌瘤的体积不大，且临床症状不明显者，暂无需切除子宫。但如果存在肌瘤的短时间体积增大，部位特殊（阔韧带，宫颈等），或者引起了月经的明显改变，产生压迫症状，患者自身有手术意愿等情况，可考虑行手术治疗。手术范围包括肌瘤剔除、全子宫切除、次全子宫切除、保留双侧或单侧卵巢或切除双侧卵巢。手术途径可经腹、经阴道以及腹腔镜或宫腔镜下手术。考虑子宫肌瘤剔除的方式，对肌瘤多发且体积较小的患者，剔除术不能保证彻底清除肌瘤，术后仍有残留及复发的可能；而子宫切除术是目前多发性子宫肌瘤的根治手术。经阴道或内镜下切除子宫，均是当子宫肌瘤数量少、瘤体、子宫大小较小的情况下应用，故不适于该患者。另外，次全子宫切除术只用于年轻、宫颈无病变患者；而全子宫切除术可避免残端癌变可能。该患者卵巢功能处于围绝经状态，且月经失调症状明显，合并子宫腺肌病，严重贫血，双侧输卵管积水，应建议改善贫血、控制感染后行经腹全子宫切术+双侧附件切除术。
4.微/无创治疗：经导管子宫动脉栓塞术（TUAE）、高强度聚焦超声（HIFU）等。虽然TUAE 创伤小、操作相对简单，但术后常出现下腹部或会阴部疼痛、发热、恶心、呕吐等不适，严重时发生动脉痉挛、远端栓塞等并发症，故临床上尚未普遍采用；而HIFU不仅可满足患者保留子宫的意愿，而且对机体创伤小，术后不良反应少，故HIFU 治疗子宫肌瘤获得美国药品食品监督局认证，并开始逐渐应用于临床，成为治疗子宫肌瘤的新途径。结合该患者病史，子宫肌瘤较大，且多发，HIFU的方式可能存在肌瘤残留可能，且通过物理能量摧毁的肌瘤组织坏死较大，不能快速吸收或瘢痕化而继发感染，故不推荐。
分析4
患者阴道流血虽然停止，但是血象及血CRP尚未完全正常，该患者最终因个人原因要求出院，并没有从根本上治愈该疾病。这引发我们的思考：AUB患者常常病因复杂且病情反复，患者的依从性与其受教育程度、家庭以及经济水平、自我保健意识等因素相关，但良好的医患沟通及相关疾病科普对于AUB的持续治疗也至关重要。因此，在日常的临床工作中，无论是门诊或住院患者，针对AUB患者都应该积极宣教、引导和处理，以免患者可能忽视、拖延病情，甚至使疾病向不可逆转方向发展。
针对该患者情况应予充分医患沟通，告知目前病情、治疗情况及下一步的诊疗计划。若患者仍坚持出院，应告知：1.子宫肌瘤较大，且症状明显，无手术禁忌，建议手术治疗；2. 患者目前病情稳定，无阴道流血、腹痛等不适，但下次月经来潮可能再次上述月经异常情况，并非无需进一步处理，切勿忽视病情，病情拖延可能加重贫血，甚至引发其他潜在内科疾病； 3.若要求保留子宫意愿强烈，可考虑暂予注射GnRH-a保守治疗，或选择口服（天然或合成）孕激素，动态观察，但须告知患者这些药物只在短期内有效，它们的作用有限。子宫肌瘤未从根本上去除，治疗过程中若出现腹痛、月经量较前明显增多、月经期延长、月经淋漓不尽或不规则阴道流血等情况，及时就诊。4.患者目前仍中度贫血，出院后仍继续予补血治疗。5. 有再次异常子宫出血情况需要及时就诊。
知识点分析：
子宫肌瘤的药物治疗：目前因药物治疗子宫平滑肌瘤的疗效不显著和/或相关的副作用限制了药物治疗的价值。在受体和基因水平上对新疗法的研究陆续出现，可能最终为我们提供更好的长期管理的选择方案。由于雌激素在卵泡期同时上调雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）；随后进入黄体期，孕激素诱导有丝分裂。因此，所有治疗子宫出血的激素疗法都旨在调节这两种性腺激素的作用。根据2015年加拿大妇产科医生协会（Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada, SOGC）针对子宫肌瘤临床实践指南中推荐[8]：
1.对子宫肌瘤原因引起的AUB有效治疗包括：
2. 对子宫肌瘤伴有症状者的有效治疗包括：
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三、病例小结
1. 子宫肌瘤的位置，子宫大小和患者的病史可以提供关于平滑肌瘤是否参与AUB的线索。
2. 这个病例提示我们，子宫肌瘤为主引起的AUB患者可能继发严重贫血，不可忽视。
3. 对于AUB-O患者，应该掌握判断无排卵的常用方法及处理。
4. 由于围绝经期的患者激素水平变化的特殊性，治疗子宫肌瘤应该结合患者的具体情况，制定合适的个体化治疗方案，减少患者术中、术后并发症，最大限度地改善患者的生活质量。
5. 对手术指征明确，拒绝切除子宫的患者，可考虑暂时予药物保守治疗，动态观察在绝经过渡期的进展，子宫肌瘤是否逐渐缩小，症状是否逐渐缓解等情况；但应首先告知患者保守治疗过程中仍存在疾病发展的风险，在治疗过程中应加强随访，如有异常情况，需及时就诊。
参考文献
[1] 石梅, 杨有莲. 子宫平滑肌瘤非月经期异常阴道出血的病因研究进展. 中国妇幼保健. 2016. (21): 4597-4600.
[2] 石文英, 尤玟嫱, 罗容等. 电针对绝经过渡期干预效应的临床评价. 针灸临床杂志. 2018. (04): 29-32.
[3] 异常子宫出血诊断与治疗指南. 健康管理. 2017. (06): 74-79.
[4] 魏丽萍. 研究不同剂量孕激素对无排卵型月经失调的临床治疗效果. 实用妇科内分泌杂志(电子版). 2018. (24): 42-43.
[5]Eralil GJ.The Effectiveness of Levonorgestrel-Releasing Intrauterine System in the Treatment of Heavy Menstrual Bleeding. J Obstet Gynaecol India. 2016. 66(Suppl 1): 505-12.
[6]Cozza G, Pinto A, Giovanale V, et al. Comparative effectiveness and impact on health-related quality of life of hysterectomy vs. levonorgestrel intra-uterine system for abnormal uterine bleeding. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017. 21(9): 2255-2260.
[7] 陈丽娟, 李成志. 围绝经期子宫肌瘤的治疗现状. 中国当代医药. 2016. (10): 17-20.
[8] Vilos GA, Allaire C, Laberge PY, et al. The management of uterine leiomyomas[J]. J Obstet Gynaecol Can,2015,37(2):157-178. DOI: 10.1016/S1701-2163(15)30338-8.
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