佳文分享 | CT45—卵巢癌的化疗敏感性介质与免疫治疗的新靶标

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卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，死亡率高居女性生殖系统肿瘤的首位，高级别浆液性卵巢癌(High grade serous ovarian carcinoma，HGSOC)是卵巢癌中高侵袭性的常见类型，多数患者确诊时已属晚期。目前肿瘤切除手术和卡铂/紫杉醇化疗相结合的治疗方式是是卵巢癌重要的治疗手段，但仍有约85%患有高级别卵巢癌的女性存在疾病复发的可能，无法达到治愈。而另外15%的女性用同样的疗法，却获得了超过10年的无病生存期。这类患者其长期无病存活的驱动因素是什么？目前为止，没有已知的分子机制与这种延长的无病生存期相关联，并且没有良好的区分HGSOC患者生存期差异的预测标记物。

为此，由芝加哥大学医学研究小组、德国慕尼黑Martinsried的Max Planck生物化学研究所、以及丹麦的诺和诺德蛋白研究中心联合研究。运用定量蛋白组学、磷酸化蛋白组学技术，针对卡铂耐药和卡铂敏感患者进行分析，探究高级别浆液性卵巢癌患者的长期生存的驱动因素。相关研究成果发表在国际专业学术期刊《Cell》上。

研究者将25例来自美国芝加哥大学未接受化疗的卵巢癌组织样本库的HGSOC组织样本，用基于质谱法的蛋白组学方法将组织样本分离、鉴定和检测了几千种蛋白。在分析了9000余种蛋白水平后发现CT45是高级别浆液性卵巢癌患者独立预后因子。为了对这一发现进行验证，研究者检测了200余例卵巢癌患者肿瘤组织，发现其中82例患者肿瘤组织中无CT45表达，42例高表达，随访研究发现CT45高表达患者无病生存期均较长，寿命相比CT45缺乏的患者提高了7倍。再次证实了CT45是晚期高级别浆液性卵巢癌的独立预后因子。

肿瘤患者对化疗药物敏感性存在着很大个体的差异，恶性肿瘤对于化疗药物的耐药问题更是重中之重。为此研究者对化疗反应的分子机制进行了探讨，卡铂的标准化疗能引起卵巢癌的DNA损伤，而卡铂化疗在CT45高表达肿瘤细胞中带来的DNA损伤更为显著，可导致培养的细胞死亡和小鼠肿瘤缩小。为了进一步研究CT45介导的化疗敏感性原因，研究者利用定量互作蛋白组学分析发现CT45与进化保守的蛋白质磷酸酶4（PP4）复合物的相互作用，CT45是PP4信号传导的新型内源调节因子，通过抑制PP4参与DNA损伤途径。而CT45过表达有效提高了肿瘤细胞的化疗敏感性！未来通过激活肿瘤细胞中的CT45表达有望提高铂类化疗的疗效。

（CT45作用的分子机制）

化疗在抑制肿瘤生长的过程往往造成人体不同程度的免疫系统抑制。为探究免疫应答在CT45表达的患者长期存活中是否可能发挥作用。研究人员发现CT45可产生两种特殊肽，这两种肽成了天然的肿瘤抗原，它们可以重新激活患者体内毒性T细胞针对卵巢癌的细胞毒性免疫反应！CT45衍生的HLA I类肽可刺激机体免疫系统，激活患者自身的细胞毒性T细胞并促进肿瘤细胞杀伤。

该研究认为CT45是卵巢癌独立预后因子，与晚期卵巢癌患者无病生存期较长显著相关且可作为铂类敏感性调节剂和卵巢癌的免疫治疗靶点。这是第一个基于质谱法的蛋白组学发现的预后和功能性的生物标志物，可见临床癌症蛋白质组学鉴定化疗和免疫疗法靶点具有非常显著的临床意义。

主要参考文献：

Fabian Coscia, Ernst Lengyel, Jaikumar Duraiswamy, Bradley Ashcroft, Michal Bassani-Sternberg, Michael Wierer, Alyssa Johnson, Kristen Wroblewski, Anthony Montag, S. Diane Yamada, Blanca López-Méndez, Jakob Nilsson, Andreas Mund, Matthias Mann, Marion Curtis. Multi-level Proteomics Identifies CT45 as a Chemosensitivity Mediator and Immunotherapy Target in Ovarian Cancer.Cell.2018,175:159-170.

本文来源：孙蓬明大夫团队微信公众号

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