佳文分享 | 多囊卵巢综合征发病机制的新视角：神经内分泌起源

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多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女最常见的内分泌疾病，特征包括一系列生殖、内分泌、代谢和心理障碍，病因不明。由于该疾病无法治愈，处理方面仅仅是对症状的经验管理，效果并不理想。本文关注下丘脑-垂体功能的异常以及相关的高雄激素症状，提出了PCOS神经内分泌起源学说，这对于未来PCOS治疗提供了精确靶点和理论基础。

01PCOS特征、健康风险及诊断

PCOS是一组异质性疾病，群体发病率为6-20％，是育龄期妇女最常见的内分泌疾病[1-3]。PCOS的诊断标准各不相同[包括鹿特丹、AE-PCOS协会、美国国立卫生研究院（NIH）标准]，2018年7月公布了一项PCOS评估和管理指南[4]，赞同使用鹿特丹标准，该标准要求PCOS具备三大特征中的两种即可诊断：高雄激素表现和/或高雄激素血症，排卵稀发或无排卵，超声提示多囊卵巢形态学改变 [3,5]。然而，PCOS与更广泛的疾病健康特征相关，如生殖、内分泌、代谢和心理特征[6,7]，表现为高雄激素、促黄体生成素（LH）分泌过多、排卵障碍、异常卵泡成熟和生育率下降[2]，妊娠期并发症的风险显著增高，包括妊娠期糖尿病、高血压和早产[8]；PCOS的长期风险也备受关注，其后代也有不良健康结局易感性[9]；另外，PCOS与肥胖、代谢综合征、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、肝脂肪变性和血脂异常有关，II型糖尿病和心血管疾病发生的风险增加 [2,10,11]。

PCOS治疗仅仅是对症状的经验性治疗，大多数药物都是超说明书用药，疗效均不满意，没有PCOS专属药物[3]。目前PCOS病因不明，基于机制的靶向治疗无从谈起。探寻PCOS的原因，可为其治疗提供理论基础。

02高雄激素与PCOS病理生理学

高雄激素血症是PCOS的一个主要特征，大多数（60％）PCOS患者有高雄激素血症（鹿特丹定义）[12]，表现为：血清中各种雄激素水平升高，包括睾酮（T）、雄激素雄烯二酮（A4）和硫酸脱氢表雄酮（DHEAS），或者雄激素活化所需的酶增多：3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）[13,14]。研究发现先天性肾上腺增生患者存在卵巢多囊性增大和卵泡膜间质增生，可能由内源性肾上腺雄激素分泌过多所致[15]，也可能由外源性睾酮治疗引起[16,17]，结论支持雄激素在PCOS卵巢特征发展中的作用。此外，体外培养的人卵泡膜细胞显示出高水平的雄激素分泌，且持续存在[18]，表明卵巢也是PCOS内源性雄激素过量的来源。

03PCOS动物模型的建立

建立具备人类特征的PCOS动物模型是研究必需的，数十年来有关PCOS具体发病机制的研究少而又少，原因在于人体的相关研究受到伦理的制约，动物模型研究有助于发现PCOS的治疗靶点，以期取代当前的经验性治疗。人们采用多种方法建立动物模型，包括使用雄激素、雌激素和抗孕激素等治疗，甚至应用基因编辑的方法[19,20]。但最具启发性的信息来自高雄激素诱导的动物模型研究[19,21,22]。

动物模型研究强烈支持高雄激素血症在PCOS起源中的关键作用，高雄激素可诱导产生具有广泛生殖、内分泌和代谢特征的PCOS动物模型[23]。研究发现出生前暴露于睾酮或出生后早期暴露于二氢睾酮（DHT）可在啮齿类动物中产生类似PCOS表型，与生殖、内分泌和代谢特征相关[20-22,24]，而绵羊和灵长类动物出生前过度暴露于睾酮也易产生，这表明雄激素暴露于易感性发育窗口可能导致PCOS发生，支持PCOS胎儿起源学说，即高雄激素刺激可干扰妊娠期胎儿正常发育，成年后出现生殖、内分泌和代谢异常[25]。出生前高雄激素暴露的啮齿动物、绵羊和灵长类动物模型均表现出雄激素过多、促黄体生成激素（LH）分泌过多、PCO表型，伴有排卵功能障碍[20]。

高雄激素诱导的动物模型显示出PCOS典型的代谢特征，包括肥胖和脂肪代谢障碍，小鼠模型出现脂肪沉积和脂肪细胞增大，脂联素水平降低[26-29]，而恒河猴模型显示出成年前脂肪细胞分化障碍[30]，另外还有胰岛素抵抗和糖耐量异常[20-22]。

04解读雄激素的作用以及PCOS发病机制中的关键位点

高雄激素血症是人类和PCOS动物模型的共同特征，单纯或并发高雄激素血症并不能证实与PCOS的因果关系。多种证据表明PCOS是通过雄激素受体（AR）发挥关键作用：（i）雄激素直接与AR结合，AR在整个下丘脑-垂体-性腺轴以及受PCOS影响的其他部位均有分布，包括肝脏和脂肪细胞[31-33]；（ii）雄激素通过AR影响生殖[33]、内分泌[34]和代谢[35,36]；（iii）抗雄激素氟他胺治疗PCOS患者可恢复月经周期和排卵[37]，并提高GnRH对雌二醇和孕酮负反馈调节的敏感性[38]；（iv）通过AR的CAG三联体多态性提高雄激素敏感性[39]; （v）雄激素通过AR和雌激素受体CF发挥作用，雄激素抵抗小鼠不能通过高雄激素诱导PCOS [28,35]，另外，AR全部敲除的小鼠模型（ARKO）高雄激素不能诱导PCOS特征[35]。以上结果强烈支持AR介导PCOS发生过程，AR在下丘脑、卵巢、骨骼肌或脂肪细胞的过度活动可能是PCOS发病的根源[39]。

另一个关键问题是：PCOS是卵巢内还是卵巢外引起？研究表明卵巢外机制是PCOS发生的基础，高雄激素诱导PCOS小鼠模型表现出PCOS典型特征，反向拮抗高雄激素包括阻断大脑或卵巢内的颗粒细胞表面AR，研究表明只有大脑AR阻断小鼠才能够免除PCOS特征[28,40]，大脑AR阻断的雌性小鼠可免除DHT诱导的PCOS多种特征性改变，包括：肥胖、内脏脂肪增加、血脂异常以及脂肪细胞肥大和肝脂肪变性[28]；阻断卵巢AR，尽管黄体数量显著减少，仍可见新鲜的黄体。因此，DHT如果不能作用于大脑，便不会诱导排卵功能障碍[28]。这些发现将大脑定位为PCOS发病机制的核心位点，强烈支持PCOS神经-内分泌-雄激素驱动的分子机制[28]。值得注意的是，仅大脑阻断AR小鼠模型仍可表现出部分PCOS代谢特征，如高血糖和脂联素水平降低[28]，这意味着脑外也存在部分AR介导的PCOS靶点。

脂肪细胞功能障碍是PCOS的病理生理学特征[41,42]，研究证明雄激素与脂肪细胞的功能有关。 PCOS患者腹内脂肪量显著增加，与雄激素水平呈正相关[43]，在灵长类动物模型高雄激素刺激表现出前脂肪细胞分化缺陷[30]，在绵羊模型中胰岛素拮抗和前脂肪细胞形态变化尤为突出[44]，这表明脂肪细胞功能障碍可先于代谢障碍，进一步支持脂肪细胞AR的作用。将棕色脂肪组织（BAT）从健康动物移植到PCOS大鼠模型，可增强大鼠内源性BAT的活性，升高脂联素水平，改善PCOS症状，包括月经失调和胰岛素抵抗[45]。脂联素是葡萄糖和脂肪代谢中发挥重要作用的脂肪细胞激素，PCOS患者脂联素水平下降[46]，多项研究论证了脂联素和脂肪细胞功能在PCOS中的重要性[47]，缺乏脂联素的小鼠PCOS相关生殖和代谢特征更加明显，而脂联素高水平的小鼠免受高雄激素诱导的代谢紊乱[47]。

研究发现高雄激素诱导的内脏脂肪堆积也是中枢机制所致。雄激素过量削弱了PCOS小鼠瘦素对能量消耗的影响，减少了交感神经对于BAT的作用[26]。此外，PCOS小鼠下丘脑中前阿片黑素（pomc）mRNA和下丘脑背内侧（dmh）的pomc神经均受到抑制[26]，表明雄激素-大脑-脂肪细胞轴可能是PCOS代谢异常的潜在机制。

尽管强有力的证据证实卵巢外而非卵巢内AR在PCOS发生中的主导作用，但卵巢AR仍对PCOS的生殖特征发挥调控作用，雄激素与卵泡膜细胞AR结合可出现月经紊乱、排卵异常和不孕[48]。研究者正在应用下游基因靶向敲除小鼠模型探索卵巢AR分子机制，卵泡膜细胞靶向沉默Pten，可观察到PCOS相关的生殖缺陷，包括周期性紊乱、排卵功能障碍和睾酮升高[49]，Pten沉默可导致卵泡膜细胞中PI3K / Akt信号传导障碍，提示卵巢特异性Pten信号途径可介导PCOS发生[49]。

卵巢神经内分泌功能调节与PCOS的发生也有关系。全基因组关联研究（GWAS）确定了与促性腺激素及其受体相关的基因多态性[50-54]。在汉族人群中，大规模GWAS确定了与PCOS相关的3个位点，其中一个与黄体化/脉络膜促性腺激素受体基因（LHCGR）非常类似[53]，另外发现了8个与卵泡刺激素受体基因（FSHR）位点密切相关的基因组[54]。欧洲人群中的后续研究也发现了与LHCGR和FSHR相关的新基因[51,52]，遗传关联研究指出FSHB基因变异可能参与了PCOS的发生机制[50]。尽管这些研究表明促性腺激素合成或下游促性腺激素信号传导可能与PCOS易感性有关，也强烈支持PCOS与下丘脑GnRH神经元释放增加有关[2]，但迄今鉴定的基因多态性也仅占PCOS基因组的一小部分[55]，环境和表观遗传机制也许在PCOS发生中发挥更大的作用。

05PCOS特异性大脑驱动机制

PCOS常见LH脉冲频率增加，LH与FSH比值增加，这提示PCOS患者GnRH刺激脉冲频率增加，下丘脑上游GnRH神经元活动增加[2]。 GnRH神经元在整个哺乳动物前脑中以分散形式存在，是调节生殖功能的复杂神经元网络最终共同输出神经元，GnRH脉冲模式高度依赖大脑中性腺类固醇激素信号传导的稳态反馈。GnRH神经元表达雌激素受体（ER）β，但ERα和孕激素受体，像AR一样在GnRH神经元中不表达[34]。类固醇介导的负反馈调节很大程度上是间接的，接受GnRH上游神经元刺激。有证据表明PCOS患者需要更高浓度的外源性雌二醇和黄体酮以减缓其高频脉冲LH释放[56,57]，反映了PCOS患者性腺和中枢反馈回路的损害。

06高雄激素对PCOS相关脑电路的影响

虽然人类难以评估大脑中特定电路损伤，但能够识别特定神经元回路的异常变化，这些回路可能参与负反馈和下丘脑-垂体-性腺轴（hpg轴）调节，现已鉴定两个弓状核群（Kisspeptin- / neurokinin B- /强啡肽-表达“KNDy”神经元和弓状核GABA能神经元）与大多数PCOS生殖缺陷相关的脑电路改变有关。

KNDy神经元负责脉冲的产生[58]，与GnRH神经元的性腺类固醇激素反馈调节密切相关[59]，而AR则负责调控KNDy系统[34]。几项研究报道了PCOS动物模型KNDy的表达情况：大鼠产前DHT暴露使LH升高，可导致弓状核中kisspeptin和NKB免疫反应神经元数量增加[60]，对于LH不高的大鼠行DHT治疗，KNDy神经元数量减少或没有变化；产前接受睾酮治疗的母羊，KNDy神经元中的强力霉素和神经激肽B免疫反应性下降，kisspeptin表达保持不变[62]，胰岛素受体表达下降[63]，说明外周代谢信号对KNDy神经元可产生差异调节。最近研究证实胰岛素增敏剂罗格列酮可使PCOS母羊LH分泌正常化[64]，是否与KNDy神经元胰岛素增敏有关有待考证；用来曲唑处理小鼠（另一种雄激素PCOS模型）前脑区域Kisspeptin受体mRNA小幅增加[29]，说明GnRH神经元对Kisspeptin信号的敏感性；另有研究显示PCOS母羊KNDy神经元支配减少，弓状核中KNDy神经元的总突触输入减少[65]。

鉴于KNDy神经元在调节GnRH脉冲和生育能力方面的重要性，PCOS患者中KNDy神经元群时常缺失，说明还有其它因素调节类固醇激素反馈和GnRH脉冲，PCOS患者血浆kisspeptin水平与PCOS表现和严重程度有关，但结论不一。PCOS女性kisspeptin大多明显增加[66,67]，而非肥胖PCOS女性kisspeptin正常[68]。另有研究发现月经稀发PCOS患者kisspeptin水平升高，月经正常者阴性[69]。尽管如此，KNDy系统仍是调节GnRH / LH脉冲的有潜力的靶标。另有研究发现对于PCOS女性拮抗NKB受体也可降低LH脉冲频率，降低血清LH和睾酮水平[70]。

研究发现在产前雄激素化小鼠的初期，增加GABR信号传导[71]可增加GnRH神经元放电频率[72]，与弓状核中GABA能神经元有关[73]。GABA在大脑中发挥抑制性神经递质的作用，在细胞内高浓度氯离子的作用下，GnRH神经元对GABA产生反应[74]，进而激活GnRH / LH系统和相关的下游信号，导致脑脊液中GABA水平升高[75]，这是丙戊酸钠（可升高GABA水平）治疗癫痫时发生PCOS的原因[76]，说明GABA信号传导在PCOS发生中的重要作用。对于解剖[77]和功能[78]的相关研究表明GABA信号可兴奋GnRH神经元，不论在3周龄、青春期前和PCOS表型出现后都是如此，GABA能神经元可作为PCOS表型的主要介质。

大多数PCOS特征依赖于大脑中AR表达[28]，具体机制不明。在大脑发育的早期阶段就表达AR[31,32]，出生后弓状核对雄激素即具有高度敏感性[79]。GnRH神经元GABA能神经的产生和激活发生在妊娠初期，在高雄激素产生之前就已存在[77]，但电路异常是可塑的，依赖于成年期雄激素信号传导。自成年长期服用AR阻滞剂氟他胺可使GABA能突触输入恢复正常，使卵巢形态正常化，并恢复情欲周期[77]，这与先前的临床研究结果一致，表明PCOS女性长期AR阻滞可恢复类固醇激素反馈的敏感性[80]，增加排卵周期[37]，需要强调的是大脑中的改变是生殖功能恢复的前提，而这种逆转是否持久存在有待于考证，但AR阻滞剂在PCOS治疗中彰显优势。此外，中枢AR阻断机制对恢复PCOS相关代谢功能障碍可能也有帮助，少数研究证实雄激素过多影响调节摄食、能量平衡和新陈代谢的特定下丘脑回路。

07

抗苗勒管激素（AMH）升高、神经内分泌驱动的雄激素升高与PCOS发展的联系

大脑中AMH信号传导可能是PCOS病理生理学过程潜在的参与者，由于小窦状卵泡发育增加，PCOS患者AMH常常升高，但苗条的PCOS患者妊娠期间AMH仍然较高[84]。人和小鼠GnRH神经元都表达AMH受体[85]，可直接刺激GnRH神经元放电活动，使LH分泌增加[85]，这些结果提示：AMH升高不仅仅是PCOS多个卵泡发育的结果，中枢病理生理学可能是主要原因。小鼠模型的相关研究发现：暴露于过量AMH可导致母体神经内分泌驱动的睾酮累积，进而改变胎儿的遗传特征，在子代出现一系列PCOS样生殖和神经内分泌特征[84]。这些发现支持母体AMH升高是子代雄激素过多的根本原因，这些后代表现出与产前雄激素化小鼠相似的神经内分泌表型，出现GnRH神经元GABA能神经的活化[73,84]。暴露于AMH诱导的睾酮过量的小鼠，后代显示出调节生殖的大脑区域（包括前脑室周围核中的kisspeptin神经元）普遍男性化，而使用AMH和GnRH拮抗剂共同治疗可控制PCOS神经内分泌症状[84]，这进一步支持大脑是PCOS神经内分泌失调的根源。

08结语与展望

PCOS研究领域的最新进展极大地推动了我们对其发生机制的深入理解，AMH-高雄激素诱导的PCOS动物模型的多项研究结果强力支持下丘脑-垂体功能异常是PCOS起源的核心，特别是GnRH神经元GABA能神经的异常是PCOS神经内分泌功能障碍的主要机制，高雄激素化动物模型可诱导产生PCOS神经内分泌、生殖和代谢的典型特征，其中，高雄激素与大脑AR的结合是这些特征产生的基础[28]，而AMH是高雄激素血症发生的内源性驱动因素[84]。这些重要的观点为我们提供了一个崭新的视角--大脑在PCOS起源中发挥关键作用，为PCOS开辟了新的治疗途径，并对未来的研究指明了方向。

New Perspectives on the Pathogenesis of PCOS: NeuroendocrineOrigins.Trends in Endocrinology & Metabolism.2018, 29(12): 841-852

本文来源：张师前微信公众号

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