病例分析室 | NO.10 Turner综合征病例分享（一）

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分享人：周坚红 马麟娟

编写及资料整理：岑晓萍，贾瀛娴

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本例为Turner综合征患者，9岁已确诊。根据该患者生长发育不同时期，采用不同的治疗方案，主要分为3个阶段：生长激素治疗阶段、雌激素治疗阶段、雌孕激素治疗阶段，并按此时间顺序记录。此为第一阶段：

(一) 生长激素治疗阶段

患者9岁时，因“发现生长速度减缓8年”就诊浙江大学医学院附属儿童医院。查体：一般情况可，身高115 cm，体重20.5 Kg，心肺无异常，神经系统阴性，左手骨片：骨化中心10/10枚，骨龄落后。辅助检查：甲状腺功能测定：TT3  2.1 nmol/l，TT4  89.0 nmol/l，TSH  0.2 nmol/l，复查甲状腺功能TT3  1.3 nmol/l，TT4  67.1 nmol/l，TSH  0.4 nmol/l，甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb) 275.0 IU/ML，甲状腺球蛋白抗体(TgAb)  642.0 IU/ML；性激素：LH  0.1 mIU/ml，FSH  2.3  mIU/ml，E2  20 ng/dl，PRL  6.30 ng/ml；精氨酸激发试验：生长激素（growth hormone，GH）峰值为9.4 ng/ml，胰岛素激发试验：GH峰值为5.8 ng/ml，ACTH < 20 pg/ml；染色体检查：45, XO/46, X, i(X)。余肝肾功能、血糖、胰岛素、皮质醇功能、心脏彩超等检查未见异常。

同时追溯其相关遗传病史：

其母：157 cm，1-0-0-1，孕期经过顺利，彩超胎儿无明显异常，顺产，无产伤，此胎出生体重3 Kg。父175 cm，遗传靶身高：159.5 cm，否认相关家族史。

初步诊断：

Turner综合征，生长激素缺乏症、桥本氏甲状腺炎

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知识点1

特纳综合征（Turner syndrome, TS），又称先天性卵巢发育不良综合征或性腺发育不全综合征，是最常见的染色体异常疾病之一，也是人类唯一能生存的单倍体综合征。该病的发病率为1/2500~1/3000，由美国Turner医在1938年首次提出。由全部或者部分体细胞的一条X染色体完全或者部分缺失所致。患者卵巢条索状纤维组织所取代，雌激素分泌不足，典型临床表现为第二性征发育不全、原发性闭经、身材矮小、躯体畸形、不能生育等。此外，患者也常伴发其他疾病，如：心血管疾病（高血压病、主动脉扩张和缺血性心脏病、冠状动脉畸形）、代谢性疾病（糖尿病、脂肪肝、血脂异常）、自身免疫性疾病、骨量较少及骨质疏松以及可能的恶性肿瘤，增加了死亡率。

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知识点2

核型分析

引起TS患者X性染色体异常原因：80%由于父亲的生殖细胞在减数分裂过程中或早期合子分裂期X染色体不分离所致。TS核型多种多样，主要的细胞染色体核型为X单体、嵌合体、等臂X、X双着丝粒体、X缺失、Y染色体等；约有半数为单体型(45，XO)，20％～30％为嵌合型（45，XO/46，XX）；其余为染色体结构异常（等臂X、X部分丢失、X末端重排、X假双着丝粒体、环状X等）。此外，5%的TS患者存在Y染色体物质，3%的患者存在染色体标志物（来源于X或Y染色体的片段）。 

通常认为：控制躯体特征和认知功能的基因位于X染色体的短臂（Xp）；而控制卵巢功能的基因位于X染色体的短臂和X染色体的长臂（Xq）。Xp靠近着丝粒的区域与卵巢功能相关，该区域基因的单倍剂量不足可影响卵巢的发育和功能，如：Xp11.2－p22.1片段的基因影响TS患者的身高和卵巢功能；Xp的末端丢失可导致矮身材、TS的躯体特征，但性腺功能通常保留，如：Del（X）（p21.1－p22.1或p22.2），通常患者可出现月经，但大多会出现不育或继发性闭经。Xq的两个区域（Xq13－q21和Xq23－q27）与卵巢表型有关。Xq特别是Xq13－q26的缺失，可导致卵巢功能衰竭。Xq的近端缺失（如Xq13），临床表现通常更严重，出现乳腺未发育、原发性闭经和性腺功能衰竭。

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知识点3

诊断方法

1.产前诊断：

妊娠中期超声检查发现胎儿颈部囊性淋巴瘤、全身水肿、胸膜腔积液、腹膜腔积液、颈项透明带或颈后部皮肤皱褶增厚等异常表现提示有胎儿TS的可能性。如果非侵入性检查多次或高度提示胎儿TS的可能，则建议母亲行羊水穿刺术检查染色体核型以明确诊断。在目前产前筛查和诊断技术大力开展的背景下，仍有大部分TS患者出生后数年才被确诊。97%的婴儿期TS筛查的原因是淋巴水肿和颈蹼，82%儿童期和青少年TS筛查的原因是身材矮小，而38%至成年时才能确诊。需要注意的是，由于羊水细胞荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）技术可以有效缩短产前诊断的报告时间而获得广泛应于，但在Turner综合征染色体结构异常的患者，单纯使用FISH将发生漏诊，必须同时行羊水细胞染色体核型分析。

2.出生后诊断：

女性身材矮小、第二性征发育不全、特征性躯体发育异常提示TS可能。外周血染色体核型分析是诊断TS金标准，需行30个标准细胞的核型分析；但是当高度怀疑TS而外周血核型正常时．应对机体其他组织进行基因检测。

1) 病史：详细询问其母亲孕期及出生后情况：彩超检查有无胎儿颈部囊性淋巴瘤、全身水肿、浆膜腔积液、颈项透明带或颈后部皮肤皱褶增厚等异常表现；出生时身长和体重，有无先天性心脏和肾脏疾病；每年生长速度，有无青春期身高增长加速，有无阴毛及腋毛生长，有无乳腺发育和月经来潮。

2) 体格检查：测量血压、视力和听力检查，有无TS相关的特殊容貌（颈蹼、肘外翻等），脊柱检查（排除脊柱侧弯或后凸畸形），髋关节脱位检查（0~4岁）。

3) 辅助检查如下：

①一般检查：肝、肾功能，空腹血糖，血脂。

②性激素：LH及FSH在婴儿期及儿童早期即已升高，6岁前逐渐降低，其后在正常青春期年龄又再次升高；血雌激素水平低下。

③甲状腺自身抗体及甲状腺激素：TS患者甲状腺自身抗体，如：甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性率明显增高，且阳性率随年龄增长而增加。

④GH：TS患者的GH分泌模式多正常；只有身高和TS患儿自然生长曲线差异显著的患者需要行GH激发试验。

⑤心血管检查：心脏超声可见主动脉缩窄或扩张、二叶主动脉瓣、部分肺静脉异常回流等改变；青少年和成年人推荐心脏核磁共振成像（MRI）检查。心电图可见电轴右偏、T波异常、QT间期延长等非结构异常改变。高血压可累计25%青少年和50%成人TS，以收缩压和夜间血压升高为主。高血压是心血管事件的一个主要危险因素，每次就诊时都应测量血压，必要时行动态血压监测。

⑥超声检查：肾脏可见马蹄肾、肾不发育、肾盂和输尿管异常及肾血管畸形等；子宫及双附件常见始基子宫或子宫小、卵巢未探及或呈条束状。

⑦胃肠道检查：＞4岁需筛查消化道人抗组织转谷氨酰胺酶抗体，应每2-5年筛查1次消化道疾病。

⑧骨密度：骨量减少在TS患者中常见，与雌激素缺乏等因素有关。骨折发生率也明显高于同龄人，＞18岁的患者需行骨密度检查测定。

⑨遗传学检查：羊水细胞或外周血淋巴细胞染色体核型分析是诊断的金标准。

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分析1

该患者9岁时表现为身高115 cm，低于9岁龄女童平均身高3个标准差；低于同年龄正常健康女童生长曲线的第3百分位数；体重20.5 Kg，低于9岁龄女童平均体重2个标准差，低于同年龄正常健康女童生长曲线的第3百分位数。左手骨片：骨化中心10/10枚，骨龄落后。结合甲状腺功能检查提示桥本氏甲状腺炎。精氨酸激发试验、胰岛素激发试验，ACTH < 20 pg/ml，提示GH（GH）缺乏。染色体核型分析提示存在45，XO/46，X，i(X)两种细胞体系，属于嵌合型，染色体数目和结构异常同时存在。形成原因可能是由于受精卵卵裂时有丝分裂后期染色单体滞留，导致了X染色体的随机丢失，但异常配子的来源需进一步检查患者父母染色体核型分析才可加以推断，此例并未继续追溯病因。但该报告并未提示45，XO细胞系的占比以及X染色体等臂化嵌合的部位，可能是由于病史较长，一些重要的病例资料仅靠患者回忆提供，存在缺失，但明确患者诊断已足够。

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治疗

遂于确诊起，予优甲乐片（50μg/片）1/3片 口服 q.d.，监测甲状腺功能，后调整为1/4片 口服 q.d.；重组生长激素（rhGH）（具体不详），皮下注射，共5年，14岁停药。

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知识点4

促生长治疗

身材矮小是TS最常见和易被识别的临床表现，大多数患者平均生长速度< 4 cm/年，不经治疗，终身高< 144 cm。临床试验已表明，GH是治疗矮小TS女童的常规治疗方案，可以有效改善终身高。

1.治疗目标：(1)尽早获得与年龄匹配的正常身高；(2)重塑青春期加速生长；(3)最终达到正常成年身高。

2.治疗时机：药物只有在特定的时间窗，如：生长发育的关键时期使用，才能发挥其最大的功效。故TS治疗时机的把握非常关键。但GH治疗的起始时间尚未确立，及早开始治疗能给TS患者带来许多获益。及早开始GH治疗能提高身高，且对骨骼健康没有负面影响。一般认为在Turner综合征患儿的身高位于正常女性生长曲线的第5百分位数以下时，即应开始GH治疗，可早至2岁时开始。体内含有Y染色体或有来源于Y染色体的片段的Turner综合征患儿rhGH治疗应非常慎重，可能增加该核型的患儿发生性腺恶性肿瘤的危险性。

3.药物剂量：推荐的起始治疗剂量为0.15 IU/kg/d，建议每晚皮下注射，治疗剂量需要根据患者的生长速度、胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平和生长预测模型进行调整。长期增高的IGF-1水平与肿瘤风险的关系尚未明确，因此不推荐超过0.20 IU/kg/d剂量的GH治疗。

4.疗程：推荐GH治疗持续至达到满意身高，但对于生长潜力微小的患者，如骨龄大于14岁或治疗后身高增长小于2 cm/年，可考虑停止治疗。

5.疗效：最终治疗效果和多种因素相关，父母身高、GH起始治疗时间、治疗初始身高、治疗前期对GH的反应、平均治疗剂量和疗程均有关系。

rhGH短期治疗效果评价指标：以身高SDS的变化为最好，生长速率、生长速率SDS或年生长速率变化可供参考。

rhGH治疗第一年有效反应的指标为：①身高SDS增加0.3～0.5以上；②生长速度较治疗前增加> 3 cm／年；③生长速率SDS > 1。

长期治疗效果评价指标：成人身高SDS、成人身高SDS与rhGH开始治疗时身高SDS的差值、成人身高与预测身高的差值、成人身高与遗传靶身高的差值。

6.治疗不良反应：关节疼痛、水肿、腕管综合征、甲状腺功能减退、糖脂代谢异常、脊柱侧弯和后凸的发生等。

7.联合治疗方案：

（1）Turner综合征如开始应用rhGH较晚(9～12岁以上)，或者8岁以上开始治疗的患儿，但身高仍低于正常女性生长曲线的第5百分位数，氧甲氢龙（别名：氧雄龙）和rhGH联合应用可更好地促进生长。氧甲氢龙是一种源自双氢睾酮的人工合成类固醇激素，可以通过直接作用于骨骺和增加IGF-1浓度两种机制来改善身高。需要注意的是，8岁以下Turner综合征患儿禁用氧甲氢龙治疗。国内通常应用氧甲氢龙< 0.05 mg／(kg·d)或司坦唑醇(康力龙) 0.025～0.05 mg／(kg·d)可提高生长速率，不会导致骨龄加速。氧甲氢龙治疗的过程中，应注意潜在的不良反应，如阴蒂肥大、男性化、葡萄糖不耐受、远期肝毒性等。

8、停药：Turner综合征患儿已获得满意身高或骨龄≥14岁、生长速率< 2 cm/年，可考虑停药。

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知识点5

甲状腺疾病治疗

甲状腺功能低下：rhGH治疗初数月内甚至治疗1年后，部分患儿可出现甲状腺功能低下。治疗前，需全面评价甲状腺功能，排除中枢性甲低，甲状腺炎。若合并甲状腺功能低下，rhGH治疗前，需调整甲状腺功能至正常，再开始rhGH治疗。治疗中，应注意监测甲状腺功能（每3个月），若出现游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)水平低于正常，考虑左旋甲状腺素治疗，并根据血清FT3、FT4、TSH水平进行剂量调整。

该患者之后分别进行（2）雌激素治疗阶段+（3）雌孕激素治疗阶段，待续......      

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