佳文分享 | 胎盘植入发病机制的研究进展

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作者：王芊芸　黄贝尔　杨慧霞

单位：北京大学第一医院妇产科

妊娠合并糖尿病母胎医学北京市重点实验室

本文来源：中华围产医学杂志

胎盘植入是指胎盘滋养层细胞直接侵入子宫肌层的情况[1]。侵及浅肌层者称胎盘粘连（placenta accreta）；侵及深肌层者称胎盘植入（placenta increta）；穿透子宫壁达子宫浆膜层甚至侵入毗邻器官者称穿透性胎盘植入（placenta percreta）。目前多以胎盘植入（placenta accreta spectrum）一词统称上述不同程度及范围的病理变化[2]。胎盘植入为目前导致产后出血、围产期紧急子宫切除及孕产妇死亡的重要原因，孕产妇病死率为1%~7%[3-5]。前次剖宫产史和宫腔内手术史是导致胎盘植入的首要危险因素，其他危险因素包括前置胎盘、体外受精-胚胎移植术受孕、高龄、子宫穿孔史等[6-10]。胎盘植入的病生理机制一直备受关注，随着研究的不断深入，目前认为，胎盘植入的发生与蜕膜缺失、滋养细胞侵袭力增强、子宫螺旋动脉重铸异常有关，现综述如下。

一、蜕膜发育不全与缺失01

正常妊娠时，卵巢分泌的雌、孕激素及诱导因子作用于子宫内膜，使子宫内膜基质细胞分化为体积较大、呈柱状的蜕膜细胞，根据蜕膜位置，可分为包蜕膜、底蜕膜、壁蜕膜。子宫内膜蜕膜化同时伴随子宫螺旋动脉重铸和滋养细胞浸润的发生，对胚胎着床、妊娠的建立和维持起着极为重要的作用。

1937年，Irving和Hertig[1]首次提出胎盘植入这一概念时认为蜕膜发育不全或蜕膜缺失是导致胎盘绒毛种植于子宫肌层继而发生胎盘植入的重要原因。剖宫产、宫腔手术操作、产后子宫内膜炎等均会导致蜕膜病变。剖宫产和宫腔内手术是导致胎盘植入的独立危险因素[11-12]。一项针对30 132名孕妇的前瞻性队列研究表明，随着既往剖宫产次数的增加，本次妊娠发生胎盘植入的人数比例也显著增长，既往有6次以上剖宫产史的孕妇再次妊娠发生胎盘植入的比例为6.74%（6/89）[13]。意大利一项单中心调查结果显示，该地区近40年胎盘植入发生率由1/833升至1/322，与当地剖宫产率由16%升至60%呈线性关系[14]，进一步证明瘢痕子宫对胎盘植入具有重要影响。

体外研究表明，瘢痕蜕膜中滋养细胞入侵能力显著高于无瘢痕蜕膜，修复后的瘢痕蜕膜中滋养细胞入侵能力与正常蜕膜差异无统计学意义，提示蜕膜受损会显著增加滋养细胞入侵能力[15]。研究显示，发生胎盘植入的胎盘组织中，蜕膜缺失部分的滋养细胞数量、细胞融合现象明显多于蜕膜完整部分和正常胎盘，而蜕膜完整部分的多核滋养细胞数量和细胞融合现象与正常胎盘组织差异无统计学意义，进一步提示蜕膜缺失是导致胎盘植入发生的重要原因[16]。

二、滋养细胞侵袭力增强02

人类胎盘的高度侵袭性是其有别于其他哺乳类动物胎盘的一个重要特征。正常妊娠过程中，在胎盘种植后，单核细胞滋养细胞开始增殖，形成柱状细胞。其中一部分滋养细胞丧失增殖能力，侵袭子宫蜕膜和肌层，称为绒毛外滋养细胞（extravillous trophoblast, EVT）。一部分EVT侵袭蜕膜，称为间质性滋养细胞。一部分EVT侵袭子宫螺旋动脉，称为血管性滋养细胞，帮助完成子宫螺旋动脉的重铸[17]。间质性滋养细胞可侵袭至子宫肌层内侧1/3，弥漫形成多核滋养层巨细胞，该区域被称为结合带 [18]。EVT的侵袭在正常妊娠中起到重要作用，EVT的功能异常与多种妊娠相关疾病相关。目前已有研究表明，妊娠期高血压疾病和胎儿生长受限的发生均与EVT的侵袭能力下降有关[19-20]。

胎盘植入发生的过程中，EVT的数量和侵袭力均显著增加，但其具体发生机制尚不明确。研究显示，与对照组相比，胎盘植入患者胎盘中间质性滋养细胞浸润子宫肌层深度显著增加；虽然总体来看，胎盘植入患者的胎盘中，多核滋养层巨细胞的比例与对照组相比差异无统计学意义，但在亚组分析中，胎盘粘连患者胎盘中多核滋养层巨细胞的数量显著增加[21]。然而，有研究得出相反结果，该研究发现胎盘植入患者胎盘中多核滋养层巨细胞的数量与对照组相比有明显下降[16]。可见，胎盘植入发生过程中，EVT的分化侵袭仍需更多研究。

EVT的迁移和侵袭受其分泌的多种蛋白酶、细胞因子、炎症介质调控，其中基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMP）家族被认为起到重要作用。MMP家族是一种锌依赖的肽链内切酶，可破坏细胞内基质成分，降解胶原产物，在滋养细胞侵袭、子宫螺旋动脉重铸、血管再生中发挥重要作用。MMP的活性可被基质金属蛋白酶抑制剂抑制[22]。研究显示，晚孕期胎盘植入患者的胎盘中，MMP-2的表达较正常孕妇胎盘显著增强，表明MMP-2在胎盘植入的形成过程中可能起到调节作用[23]。

转化生长因子β可调节细胞增殖和分化，促进伤口愈合及血管再生，与肿瘤的生长与浸润有关[24]。国外研究发现，胎盘植入患者胎盘组织中转化生长因子β表达水平较正常孕妇明显升高，提示转化生长因子β可能促进胎盘滋养细胞过度生长，最终浸润子宫肌层组织[25]。

三、子宫螺旋动脉重铸异常03

妊娠后子宫螺旋动脉从非孕期高阻力低容量的状态转变为低阻力高容量状态，这一过程称为子宫螺旋动脉重铸。这一过程共分为5个步骤：（1）血管内皮形成空泡，血管平滑肌肿胀；（2）间质性滋养细胞侵袭子宫基底层和血管平滑肌，使子宫螺旋动脉血管变脆弱；（3）血管性滋养细胞进入子宫螺旋动脉；（4）纤维蛋白样物质代替原有血管平滑肌；（5）血管内皮再生。重铸后的血管直径为原来的4倍[26-27]。

胎盘植入患者子宫螺旋动脉重铸有明显异常。研究显示，与对照组相比，胎盘植入组的子宫螺旋动脉重铸完全或部分缺失，5.3%（2/38）的胎盘植入患者的子宫螺旋动脉完全未进行重铸；同时，胎盘植入组肌层深部血管重铸更加明显[21]。这一研究结果在另一项研究[16]中也得到证实。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）可以促进血管内皮再生、帮助血管扩张，对胎盘功能调节起重要作用，孕晚期胎盘中VEGF mRNA水平较孕前增长4倍[28]。VEGF家族的表达水平在妊娠期多种疾病中均表现出差异。研究发现，严重胎儿生长受限患者的胎盘中，VEGF-C和VEGF受体-3表达下调，最终可能导致绒毛生长异常[29]。在重度子痫前期患者胎盘中，滋养层细胞VEGF受体-2的表达显著下调[30-31]。目前认为，滋养细胞VEGF受体-2表达缺陷可能直接抑制绒毛促性腺激素和胎盘催乳素的生理作用，对滋养细胞侵袭和子宫螺旋动脉重铸等过程起抑制作用[30-32]。胎盘植入患者的胎盘中，合体滋养细胞中VEGF受体-2表达较正常孕妇显著降低；胎盘植入患者的胎盘裂解产物中，VEGF浓度较高而VEGF受体-2浓度较低[32]。胎盘植入患者血清中的VEGF含量低于正常孕妇，而在胎盘植入部位的血管中存在大量VEGF[33]，这一现象可能与蜕膜缺失部位内皮抑制素表达缺失有关[34]。以上结果提示，VEGF家族在胎盘植入的发生过程中可能发挥核心作用，而这一现象与蜕膜缺失可能高度相关。

可溶性fms-样酪氨酸激酶受体-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1, sFLT-1）可以与血液中VEGF结合，阻挡VEGF与其受体结合，抑制VEGF的生理作用。研究显示，胎盘植入患者母胎界面sFLT-1蛋白的表达较正常胎盘明显降低[35]。这一结果在其他研究[36]中也得到证实，该研究发现胎盘植入患者的滋养细胞中sFLT-1表达较正常孕妇显著降低，并且这一现象并非局限于胎盘植入部位；胎盘植入患者的胎盘组织中，非植入部分sFLT-1表达也有显著下降。进一步提示sFLT-1蛋白对胎盘植入的形成可能起到一定作用。

综上所述，胎盘植入的发生过程十分复杂，其具体的发生机制目前尚不明确。蜕膜缺失、滋养细胞侵袭力增强、子宫螺旋动脉重铸异常是现阶段认为导致胎盘植入的3个重要病生理基础，且互相作用、互相影响。

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