佳文分享 | 醋酸乌利司他（UPA）保守治疗子宫肌瘤：子宫内膜会不会有恶变风险

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简介

子宫肌瘤是育龄妇女最常见的良性肿瘤，影响2400万欧洲妇女的健康。尽管并非所有患者都有症状，但有症状的子宫肌瘤会影响女性生活质量，干扰生育，甚至造成不孕，大多患者表现为月经过多。迄今为止，手术是治疗症状性子宫肌瘤的主要方法，但对于有生育需求的年轻女性，手术不是理想方法，选择药物替代手术更有意义。

自2002年以来，有关SPRMs对子宫肌瘤抗增殖作用的研究日益增多，SPRMs可控制子宫出血，缩小肌瘤体积，该类药物包括米非司酮、Asoprisnil、UPA、Vilaprisan等 。2012年UPA被批准用于子宫肌瘤的治疗，5/10 mg/d，连续12-13周，对子宫肌瘤具有抗增殖、抗纤维化和促凋亡作用，可使肌瘤体积缩小45％以上。在罗马尼亚UPA已应用于临床，尽管研究证明SPRMs相关的子宫内膜变化是可逆的，但由于当地医生缺乏经验，对药品安全性存有疑虑，对UPA仍持观望态度。本研究旨在评估UPA对子宫肌瘤和子宫内膜的影响。

患者、资料和方法

这是一项针对绝经前有症状的子宫肌瘤患者进行的观察性研究，包括两个参与机构：公立医院（Bucur产科中心，圣约翰临床医院，布加勒斯特）和私立医院（Ego Metacs医学中心，布加勒斯特），研究时间为2014年9月至2017年5月，获伦理委员会批准，并签署知情同意书。

研究对象是绝经前有症状的子宫肌瘤患者，表现为月经异常，主要是经量过多，被建议保守治疗。从月经第一或第二天开始，UPA 5mg，持续12-13周。治疗前患者需进行查体、血液分析、刮宫术或宫腔镜检查取子宫内膜活检，由经验丰富的超声科医师行经阴超声检查，对子宫肌瘤进行定位和测量，记录子宫内膜厚度。为避免主观性，减少偏倚，本研究仅参考最大肌瘤的最大直径，在整个研究过程中每位患者均由同一医师接诊，治疗期间记录患者阴道出血情况以及UPA相关症状。治疗结束时重复上述检查，如果患者接受子宫切除术，则在术中取子宫内膜活检，10％福尔马林中固定组织标本，石蜡包埋，HE染色，由两位病理学家评估子宫内膜。所有子宫内膜标本均检测Ki67，通过Ki67评估子宫内膜间质和腺体增殖状态，主要目的是排除子宫内膜癌前病变或恶变，评估UPA对正常子宫内膜的影响和安全性。

将蜡块制成3μm厚的薄片，置于载玻片上，使用抗Ki67抗体（单克隆小鼠抗人Ki67，克隆MIB-1,1：50稀释，Dako）进行免疫组化染色。将SPRM相关的子宫内膜变化（PAEC）分为：广泛改变（EPAEC）、轻微改变（MPAEC）或没有变化（APAEC)，所有样本均为正常扁平上皮，核卵圆形，无异型性改变，有丝分裂罕见，EPAEC表现为腺体广泛囊性扩张，伴有或不伴有血管增厚；MPAE则为数个腺体扩张扭曲，或部分腺体扩张，但血管外观正常；APAEC则未显示腺体囊性扩张。次要目标是肌瘤体积缩小和出血控制情况。

使用Statistical Package for Social Sciences（SPSS）版本19.0分析数据，双侧P值<0.05有统计学意义。

结果

本研究共纳入57名患者，一名中途退出，年龄在26~50岁，中位37.75岁，大多数女性（80.7％）有反复出血症状，仅17.3％患者为不孕，使用UPA治疗后肌瘤体积显著减小，甚至消失，子宫内膜变薄。治疗前子宫内膜病理结果：腺瘤样息肉29.8％，子宫内膜息肉17.5％，单纯性增生38.6％，子宫内膜不规则增殖占14％，病理与子宫内膜厚度相关（P≤0.01）。所有患者完成了UPA治疗，治疗后肌瘤体积缩小，子宫内膜变薄。

病理结果显示APAEC占26.8％，MPAEC占60.7％，EPAEC占12.5％，UPA治疗后所有子宫内膜均呈良性改变，子宫内膜血管网稀疏，这是一些患者表现为经量减少和闭经的原因。由于患者年龄差异，子宫内膜的表现也不相同，年轻患者子宫内膜腺体及间质细胞数量多，伴轻度炎症浸润和出血，而老年患者间质细胞少，胶原纤维增多。UPA治疗后子宫内膜的病理改变与月经周期和患者年龄相关。

本研究肌瘤较大的患者中EPAEC更为常见，且EPAEC组Ki67指数较高（均大于63％）；Pearson相关性分析发现PAEC与Ki67及年龄密切关联，PAEC 在老年妇女中更加突出。经UPA治疗后83.9％患者症状缓解，仅12.5％的患者行手术治疗。

讨论

既往研究表明UPA对子宫平滑细胞有特异性，可抑制细胞增殖和诱导凋亡[8]，这是肌瘤缩小的主要原因，尽管SPRMs可以迅速改善出血症状，其对于正常子宫内膜的影响尚不清楚。

UPA治疗使子宫内膜产生了特殊的形态学改变，专家们将其命名为SPRMs相关的子宫内膜变化（PAEC），包括子宫内膜腺体囊性扩张、血管和成纤维细胞的特定变化，类囊性腺性子宫内膜增生，其机制尚不清楚。Donnez等研究报道（2012）为期3个月的UPA治疗2/3女性会出现PAEC，治疗后6个月特异性改变消失，因此PAEC是可逆的，治疗2月后子宫内膜增生发生率小于1％，这与相同年龄子宫段刮宫后子宫内膜增生的发生率相似，部分研究证实UPA治疗后子宫内膜变薄，与本研究结论一致。PAEC在组织学上表现为上皮细胞增生不活跃，上皮细胞生长与间质不对称，腺体明显扩张，经UPA治疗3月后，60%的患者发生这种改变，治疗停止后这些变化消失，之后出现月经来潮，该变化不应与单一雌激素效应或子宫内膜增生相混淆。PAEC在老年女性中更为常见，可能与上皮细胞稳定性差有关。

Ki67抗原是反映细胞增殖周期变化的核蛋白，于细胞周期活跃期（G1，S，G2和M期）高表达，G0期低水平，静息状态表达缺失，与细胞增殖和生长有关，在病理学上被视为增殖标志物，广泛用于癌症诊断、疗效预测及判断预后。PAEC与Ki67指数密切相关，没有增殖期或分泌期的差异。没有研究支持SPRMs诱导的细胞增殖率高于分泌期状态，与增殖期相比，SPRMs治疗后间质和上皮细胞Ki67指数较低，其原因尚不清楚，尚没有研究动态评估UPA治疗后Ki67变化过程。在本研究中我们观察到EPAEC发生率为12.5％，Ki67指数为63％以上，在老年女性中更为突出，但没有发现子宫内膜得异型性改变，问题来了，ki-67是否与癌前病变一样是子宫内膜恶变的指标?是否需要进一步随访呢？

优势和局限性 

本研究包括UPA治疗前后子宫内膜活检，采用Ki67指数全程评估子宫内膜细胞的增殖状态。局限性为样本量小，少部分患者无反馈，不能负担费用，未持续治疗或治疗后未长期随访。

本研究结果显示UPA治疗后子宫肌瘤体积缩小，患者症状改善，EPAEC组Ki67指数较高，但细胞无明显异型性，恶性肿瘤可能性不大，具体意义尚不清楚，UPA 连续3月的治疗方案是安全的，但更长期的治疗方案需要对子宫内膜的增殖潜力进一步评估。

LIANA PLEŞ, ROMINA-MARINA SIMA, DELIA CARP, et al. UPAeffects on endometrium-what is the significance? Rom J Morphol Embryol, 2018,59(4):1127–1132

编译：刘丹丹  李爱华 

审校：张师前

文章来源：张师前微信公众号

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