佳文分享 | 妊娠滋养细胞肿瘤耐药和复发的影响因素和处理

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作者：狄文，张梅莹

单位：上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科

本文来源：实用妇产科杂志 2019 年 6 月第 35 卷第 6 期

妊娠滋养细胞肿瘤( gestational trophoblastic neo- plasia，GTN) 是一组与妊娠相关、起源于胎盘滋养细胞的罕见恶性肿瘤，包括侵蚀性葡萄胎(invasive hydatid- iform mole，IHM) 、绒毛膜癌( choriocarcinoma，CC) 、胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophoblastictumor，PSTT) 和上皮性滋养细胞肿瘤 ( epithelioid trophoblastic tumor，ETT) ，这些恶性肿瘤可以在任何形式的妊娠之后发生。过去认为是良性肿瘤样生长的不典型胎盘部位结节( atypical placental site nodule， APSN) 现在被发现可进一步转变为PSTT或者 ETT、或者共存于PSTT/ETT病变中，因此也被归于GTN［1］，其治疗同PSTT和ETT。

从流行病学看，GTN 在亚洲发病率比北美和欧洲高，南亚和日本的CC发病率( 3. 3 ～ 9. 2)/40000次妊娠，而北美和欧洲则为 1 /40000 次妊娠，PSTT、ETT和APSN比 CC 更罕见［2］。虽然随着化疗药物的发展， 绝大部分的GTN 患者能得以治愈，但仍有约 25%的肿瘤患者在初始化疗后发生耐药，3% 的患者会复发，这些患者需要进一步的挽救化疗或联合治疗，最后会有0. 5% ～ 5%的患者因为多重耐药而死亡［3］。目前对于GTN耐药和复发尚无公认的标准，对其和对应的治疗方案的疗效和选择同样存在争议。因此有必要对GTN的耐药和复发进行讨论和研究。

耐药和复发的标准

由于GTN 是罕见病，发病率低，目前对于治疗中发生的耐药和复发定义，尚无公认、统一的标准。最新版的国际妇产科联盟( FIGO) ( 2018 年) 和美国国立综合癌症网络( NCCN) ( 2019) 指南中只是提及GTN的耐药和复发，无确切的定义。而我国由于GTN的发病率高于欧美国家，对该病种有长期、深入、系统地研究，并积累了丰富的临床经验，因此我国2018 年第4 版妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南中提及的GTN 耐药和复发对临床治疗具有重要的指导作用。

1.1 FIGO( 2015 年) 中只是提及“对初始化疗反应不佳，血 β-hCG 水平显著升高，转移灶进展，应改变化疗方案，予以联合或二线化疗药物”，对其中“反应不佳”、“显著升高”未予以明确的具体说明［4］。

1. 2 NCCN( 2019) 发布的第1版指南中也并未明确提及“耐药”定义，而是根据治疗中血 β-hCG 的水平检测，把GTN 化疗反应性分为: 对初始化疗反应较好和对初始化疗反应差两种。其中“初始化疗反应较好”型根据血β-hCG 的异常变化，又分为: 平台型和上升型。血β-hCG 平台型指经过 2 个疗程( 共 4 周) 的化疗后，血β-hCG 水平变化＜10%; 上升型指经过 1 个疗程( 共 2周) 的化疗后，血 β-hCG 水平变化＞10%。初始化疗反应差指连续 3 个疗程( 共 6 周) 化疗后血 β-hCG 水平呈平台( 变化＜10%) 或连续2 个疗程( 共4 周) 化疗后血β-hCG 升高( 变化＞10%) 。以上治疗中的 3 个型都需要更改新的化疗方案，以提高化疗的敏感性和有效性。此外对于“复发”同样未给出明确定义［5］。

1. 3 我国2018 年第4 版指南中明确提及的耐药标准: 经连续 2 个疗程化疗后，血 β-hCG 未呈对数下降或呈平台状甚至上升，或影像学检查提示肿瘤病灶不缩小甚至增大或出现新的病灶。复发标准: 治疗后血β-hCG 连续 3 次阴性，影像学检查提示病灶消失 3 个月后又出现血 β-hCG 升高( 除外妊娠) 或影像学检查发现新病灶［6］。

耐药和复发的影响因素

2.1 GTN 的病理类型 IHM 和 CC 对于化疗敏感，而中间型滋养细胞肿瘤 PSTT 和 ETT 对化疗的敏感性则显著降低，手术是其首选的治疗。当 PSTT 和 ETT 发生子宫外转移时，患者的耐药和复发率则会升高，预后不良。能对预后进行评估的 FIGO 解剖学分期，是适用于评估 PSTT 和 ETT 的预后，但 FIGO / WHO ( 2000 年) 预后评分系统的意义却不及 CC 和 IHM; 此外 PSTT 和 ETT 患者血 β-hCG 水平轻度或中度升高( 部分患者可以阴性) ，其水平的高低与肿瘤的负荷、疾病的转归也无明显相关性，同样血 β-hCG 也不能作为准确的预后评估因素。所以对于 PSTT 和 ETT 患者，其高危不良预后因素则是以下几项: ①有丝分裂指数＞ 5 个/10 HPF; ② 距离前次妊娠时间＞ 2 年;③病灶深度浸润; ④病灶内有坏死。

2. 2  患者临床病例特征   当 GTN 患者合并以下因素时，化疗耐药发生率高、预后差: 合并肝脏、脑转移患者，距离前次妊娠时间＞4 年，合并严重内外科疾病的患者，化疗毒副反应严重的患者( 因为化疗毒副反应会影响化疗剂量和化疗频率) 。

2. 3   FIGO 解剖学分期和预后评分系统FIGO( 2000 年) 分期和FIGO / WHO 预后评分系统( ＜7 分为低危组，≥7 分为高危组)  能对 GTN 中 IHM 和 CC 患者进行全面地评估，并指导化疗药物的选择。其中低危组预后评分0 ～4 分的患者耐药发生率显著低于预后评分5 分和6 分的低危组患者。对于高危组的患者，统计显示其中20%的患者会产生耐药性。高危患者里预后评分≥13 分、伴有肝脏、脑或广泛转移的极高危患者，其一线联合化疗效果最差，易发生耐药和复发。

2. 4 复发时间 绝大部分 GTN 复发患者发生在初始治疗后的 1 年内，15%的复发患者发生在 2 年后，极少数患者发生在5 年后。所以对于GTN 患者建议随访时间为5 年［7］。

2. 5 化疗药物的种类 对于低危 GTN 患者，不同单药治疗的疗效也不尽相同，513  例的随机对照临床 ( ＲCT) 研究显示，低危患者单药治疗时，放线菌素D 的治疗效果优于甲氨蝶呤治疗( ＲＲ0. 64，95% CI0. 54 ～ 0. 76) ，甲氨蝶呤的治疗失败率显著高于放线菌素 D( ＲＲ 3. 81，95% CI  1. 64 ～ 8. 86) ［8］。而对于超高危患者，研究显示一线化疗药物 EMA-CO( 依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素D、环磷酰胺、长春新碱) 方案治疗后，完全缓解率大约在 67%，耐药率可达 33%，对于耐药患者后续予以EMA-EP ( 依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素D、依托泊苷、顺铂) 、MAC ( 甲氨蝶呤、放线菌素D、环磷酰胺) 方案治疗后，均能得到缓解［9］。因此，对于多样化的化疗药物选择，初始化疗尽可能准确用药，可以减少耐药和复发的发生率。

耐药和复发的处理

对于GTN患者，为了降低耐药和复发的发生率，在初始治疗前应全面评估患者的疾病情况，包括年龄、发病潜伏期、血β-hCG水平、临床期别、预后评分系统、子宫外转移灶特点和数量、对生育的要求，以选择正确的、个体化的初始治疗。而对于后期发生耐药 和复发的患者，由于目前98%的低危患者和75%的高危患者可以通过挽救治疗而治愈，所以在进行化疗选 择的同时，也需要考虑减少二线化疗的毒副反应(  中性粒细胞减少症、贫血等) ，提高患者的依从性。

3. 1 低危GTN当预后评分0 ～4 分的低危患者对初始单药化疗反应较好，但随后血 β-hCG下降呈平台或下降后再次上升，或者患者由于药物的毒副反应、无法完成足够剂量和频次的化疗，则可更改为初始治疗时没有使用过的另一种单药方案。研究显示对于初始甲氨蝶呤治疗耐药低危患者，76% ～ 87%的患者对放线菌素D 单药治疗有较好反应性，其中经过治疗后血 β-hCG＜ 300U / L的低水平耐药患者效果更显著［10］。如果对初始化疗反应差( 血β-hCG水平显著升高、产生转移病灶) 或对后续的单药化疗又耐药，则考虑进行联合化疗。

预后评分5～6分的低危CC患者对单药化疗的耐药风险会增加，发生耐药后应联合化疗，或者在初始治疗时就按照预后评分高危患者的方案进行EMA-CO联合化疗。为了降低复发率，血 β-hCG 水平降至正常后，应再进行2 ～ 3个化疗周期。如此，低危GTN患者的完全缓解率可以接近100%。

3. 2 高危GTN对于高危患者EMA-CO初始化疗有反应，后发生耐药或复发，绝大多数患者仍然可以通过后续的挽救化疗［TE-TP( 紫杉醇、依托泊苷、紫杉醇、顺铂) 方案或者 EMA-EP( 依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素 D、依托泊苷、顺铂) ］方案得以完全缓解，目前高危GTN患者的总治愈率可以达到 95%。在我国，以氟尿嘧啶为基础的 FAEV方案( 氟尿嘧啶、放线菌素D、依托泊苷、长春新碱) 同样证实是有效的治疗方法。对于初始治疗差的患者或者后续治疗对 EMA-EP 方案或者TE-TP方案又耐药的患者，可以进行BEP( 博来霉素、依托泊苷、顺铂) 、VIP( 依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂) 、TIP( 紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂) 、ICE ( 异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷) 方案或者吉西他滨联合卡铂化疗，或者高剂量的化疗配合自体骨髓/ 干细胞移植、甚至进行免疫治疗( 如PD-1/PD-L1抑制剂) ［11］。

极高危患者或合并肝脏/脑转移患者首选EMA-EP方案或者其他加强型联合化疗方案，以争取初始治疗良好疗效、改善预后。并且建议后续进行4个周期的巩固治疗［12］。

3. 3 转移灶治疗对于脑转移患者，在EMA-CO方案或者EMA-EP方案等加强型化疗的同时，增加甲氨蝶呤的灌注量至1g/m2、能帮助药物通过血脑屏障，也可以12. 5mg的甲氨蝶呤直接鞘内注射。有些治疗机构会对化疗后脑转移残留病灶进行全脑放疗，每天200 cGy，共3000cGy，或者进行立体定向放疗或 γ刀放疗，但目前脑转移患者脑部放疗的有效性还存在一定的争议。另外也有对脊柱转移、纵隔转移灶进行放疗的病例报道［13］。

3. 4   手术治疗 手术治疗在高危耐药和复发CC患者治疗中具有重要意义，对于无手术切除部位以外的活跃性转移灶、血β-hCG低水平( ＜1000 U / L) 的孤立耐药转移灶，由于化疗药物无法在肿块内部达到有效的治疗浓度，可以手术予以切除，比如子宫耐药病灶行全子宫切除、肺部转移灶进行肺结节或肺叶切除。研究显示，年龄＜35 岁、转移灶局限在子宫和肺、手术前血β-hCG低水平的患者，结合手术治疗的治愈率高［14］。

3. 5 PSTT / ETT无转移灶、FIGO分期Ⅰ期的患者，首选全子宫切除术和盆腔淋巴结活检术，之所以行淋巴结活检，是因为临床研究显示Ⅰ期中有 5%～15%的患者会发生盆腔淋巴结转移，特别病灶大、有深度浸润的患者。当Ⅰ期合并高危不良预后因素时，建议联合化疗。有转移灶患者，需要全子宫切除联合化疗，如果可以切除转移灶，尽量切除转移灶。若病灶局限，患者强烈需要保留生育功能，可以行诊刮或宫腔镜下病灶切除联合化疗。中间型滋养细胞肿瘤化疗首选EMA-EP方案和TE-TP方案联合化疗，若发生耐药或者复发，建议BEP、VIP方案或者ICE 方案。

对于中间型滋养细胞肿瘤，由于血β-hCG水平不高，治疗中的疗效评估和预后随访中，还需依赖影像学检查，如超声、MＲI、CT检查，甚至是PET-CT检查。结合目前临床治疗数据和经验，GTN化疗耐药和复发患者的预后、相较于其他恶性肿瘤为好，特别是低危患者; 对于高危GTN患者，以铂类/ 依托泊苷为主的二线挽救化疗联合手术或者放疗，也能达到显著的治疗效果，尽可能地延长患者生存期。但是由于GTN的罕见性，临床缺少足够的ＲCT实验及相关临床研究数据，对极高危GTN患者、耐药和复发患者治疗缺乏有效的指导意见。因此希望在接下来不断的临床数据更新中，结合不同地区患者的特点，建立起公认的最新治疗指南，在对患者进行综合评估后，给予个性化、有效的联合治疗。

参  考  文  献

［1］     Kaur  B，Short  D，Fisher  ＲA，et  al． Atypical  placental  site  nodule ( APSN) and association with malignant gestational trophoblastic disease: a  clinicopathologic  study  of  21  cases［J］． Int  J  Gynecol Pathol，2015，34( 2) : 152－158．

［2］   Ngan HYS，Seckl MJ，Berkowitz ＲS，et al．Update on the diagnosis and management of  gestational  trophoblastic  disease［J］． Int  J  Gynecol Obstet，2018，143( 2) : 79－85．

［3］   Alazzam M，Tidy J，Osborne Ｒ，et al．Chemotherapy for resistant or re- current gestational  trophoblastic  neoplasia［J / CD］． Cochrance  Data- base Syst Ｒev，2016，13( 1) : CD008891．

［4］   林荣春，黄妙玲，林仲秋．《FIGO 2015 妇癌报告》解读连载七———妊娠滋养细胞疾病诊治指南解读［J］． 中国实用妇科与产科杂志，2016，32( 1) : 57－60．

［5］ 王丽娟，冯凤芝，林仲秋．《2019 NCCN 妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南( 第 1 版) 》解读［J］．中国实用妇科与产科杂志，2018，34 ( 10) : 1125－1129．

［6］ 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会．妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南( 第四版) ［J］． 中国实用妇科与产科杂志，2018，34( 9) : 994－1001．

［7］   Powles T，Savage PM，Stebbing J，et al． A  comparison  of  patients with relapsed and chemo-refractory gestational trophoblastic neoplasia［J］．Br J Cancer，2007，96( 5) : 732－737．

［8］   Lawrie TA，Alazzam  M，Tidy  J，et  al．First-line  chemotherapy  in  low-risk gestational trophoblastic neoplasia［J / CD］．Cochrane Database Syst Ｒev， 2016，6: CD007102．

［9］   Shen T，Chen  LL，Qin  JL，et  al． EMA / CO  regimen  for  chemotherapy 24 patients with ultra high-risk gestational trophoblastic neoplasia［J］．Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi，2018，53( 6) : 371－376．

［10］ Prouvot  C，Golfier  F，Massardier  J，et  al． Efficacy  and  safety  of  sec- ond-line 5-day dactinomycin in case of methotrexate failure for gesta- tional trophoblastic neoplasia［J］．Int J Gynecol Cancer，2018，28( 5) : 1038－1044．

［11］ Ghorani  E，Kaur  B，Fisher  ＲA，et  al． Pembrolizumab  is  effective  for drug-resistant  gestational  trophoblastic  neoplasia［J］． Lancet，2017， 390( 10110) : 2343－2345．

［12］ Ahamed E，Short D，North B，et  al． Survival  of  women  with  gestational trophoblastic neoplasia and liver metastases: Is it  improving［J］． J  Ｒe- prod Med，2012，57( 5－6) : 262－269．

［13］ Pallavi  VＲ，Bafna  UD，Ｒathod  PS，et  al． Ｒole  of  salvage  therapy  in chemo resistant or recurrent high-risk gestational trophoblastic neo- plasm［J］．Int J Gynecol Cancer，2019，29( 3) : 547－553．

［14］ Lima LLA，Padron L，Camara Ｒ，et al．The role of surgery in the  man- agement of women with  gestational  trophoblastic  disease［J］． Ｒev  Col Bras Cir，2017，44( 1) : 94－101．

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