佳文分享 | 2018年FIGO宫颈癌分期指南的预后价值

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编译：刘亚楠 李爱华

审校：张师前

来源：张师前微信公众号

摘要

目的 探讨修订后的2018年国际妇产科联盟(FIGO)宫颈癌分期方案对预后的影响。方法 使用国家癌症数据库搜集2004-2015年间宫颈癌患者的临床和病理资料，对每个患者的分期按照三个阶段进行分类:美国癌症联合委员会第七版、FIGO 2009、FIGO 2018。FIGO 2018修订分期将IB期肿瘤按肿瘤大小分为IB1-IB3三个子分期，将淋巴结阳性患者分为IIIC1期(盆腔淋巴结阳性)或IIIC2期(主动脉旁淋巴结阳性)，分别评价每例患者不同分期标准的五年生存率，旨在确定2018年FIGO分期系统是否能够提供预后优势。结果 共搜集62,212例宫颈癌患者的信息，按FIGO 2018标准，IB1期患者的5年OS为91.6% (95% CI 90.4%-92.6%），IB2期为83.3% (95%CI 81.8%-84.8%)，IB3期为76.1% (95% CI 74.3%-77.8%)，III期患者5年生存率明显下降：IIIA期为40.7%（95 %CI 37.1 %- 44.3%)，IIIB期为41.4%（95%CI 39.9%–42.9%)，IIIC1期为60.8% (95%CI 58.7%–62.8%)，IIIC2期为37.5% (95% CI 33.3%–41.7%)。结论 FIGO 2018分期标准对IB期宫颈癌患者预后判断更有优势，但将淋巴结阳性患者划归同一分期，尚存不足。

与大多数实体肿瘤不同，宫颈癌一直采用临床分期，虽然FIGO宫颈癌分期指南允许通过临床检查和影像学(如胸透)评估疾病的严重程度，甚至采用先进的成像方法，如Pet-CT和MRI，但经常仅用于制定治疗策略，临床分期一直占据主导地位。

20年来宫颈癌的分期标准逐渐发生改变，2009年分期标准作了小的修订，早期阴道侵犯患者引入新的子分期，2018年FIGO新修订的分期标准首次将影像学和病理用于分期评估，将淋巴结转移(病理或影像学)视为独立的分期（IIIC期），依据肿瘤大小也进行细分。到迄今还没有足够的数据评价新分期系统的预后价值。本文旨在判断新的分期系统是否更具有预后优势。

方法

美国国家癌症数据库是由美国外科医生学会和美国癌症协会共同开发的一个以医院为基础的注册机构，收集全美1,500多家肿瘤医院接受癌症诊断或治疗的患者的数据，目前收集了大约70%的癌症病例，数据涵盖社会人口统计、肿瘤特征、疾病进展或复发、随访和生存，并定期审核，以确保数据的完整性。本研究使用国家癌症数据库搜集2004-2015年经病理确诊的宫颈癌患者，未能识别的数据予以排除。

对每个患者的分期分别按照三个阶段进行分类：美国癌症联合委员会第七版、FIGO 2009、FIGO 2018(见表1)。FIGO 2018修订分期将IB期肿瘤按肿瘤大小分为IB1-IB3三个子分期，将淋巴结阳性患者分为IIIC1期(盆腔淋巴结阳性)或IIIC2期(主动脉旁淋巴结阳性)，美国癌症联合委员会第7版标准与FIGO 2009标准相似。不同分期标准生成不同的癌症分期队列，可经病理证实淋巴结阳性，影像学、触诊、显像可疑者归为临床淋巴结阳性。

人口统计数据包括：诊断年龄(40岁以下、40 - 49岁、50-59岁、60-69岁、70-79岁、80岁或以上)、种族(白人、黑人、西班牙裔、其他、未知)、保险状况(私人、医疗补助、医疗保险、未投保、其他政府部门或未知)，按居住地分为都市、城市、农村和其他，疾病采用Charlson共病评分Deyo分类进行评估，分为0、1或2三组。

肿瘤特征还包括组织学(鳞状细胞、腺癌、腺鳞癌、其他或未知)、组织学分级，主要治疗为手术(有或无放疗)、放疗(有或无手术)、单纯化疗、无干预、未知。医院特征包括设施区域(东部、中西部、南部、西部、未知)和美国癌症协会癌症认证项目标准委员会认证的机构(学术中心、社区中心或综合社区癌症中心和综合网络癌症机构)。

对患者的人口学特征、肿瘤特征和医院因素进行研究，旨在评估第七届美国癌症联合委员会关于 FIGO 2009、FIGO 2018不同分期标准在生存率方面的价值，OS定义为自确诊之日至死亡或最后一次随访的时间，结果采用SAS 9.4软件进行统计学分析。

结果

共收集62,212例浸润性宫颈癌患者，中位年龄为50岁，白人占61.3%，黑人占15.6%，西班牙裔占12.8%(见表2)，有医疗保险者占22.8%，其中私人保险占45.2%，18.9%为普通医保。最常见的组织学亚型为鳞状细胞癌，占70.4%，51.1%的患者接受以放疗为主的治疗，39.4%，选择手术治疗为主要治疗（表3显示了按三种分期标准患者的OS）。

将IB期肿瘤分为三个子期提高了对肿瘤的判别能力。依据2018年FIGO分期，患者中IB1期有4,480例、IB2期4,120例、IB3期3,790例，无法分类者1,522例(IBNOS期)；IB1期患者的5年OS为91.6% (95% CI90.4%-92.6%），IB2期为83.3% (95%CI81.8%-84.8%)， IB3期为76.1% (95%CI 74.3%-77.8%)。相比而言，按FIGO 2009标准IB1期患者5年OS为85.5% (95%CI 84.5%-86.3%)，IB2期为70.9% (95%CI 69.2%-72.5%)；按美国癌症联合委员会第七版分期标准，IB1期为86.6% (95%CI 85.4%-87.7%)， IB2期为74.4% (95%CI 72.1%-76.5%)。

参照2018年FIGO分期系统中，11,089例患者淋巴结转移，归属于IIIC期(表3)，其中盆腔淋巴结阳性(IIIC1)者占41.7%，腹主动脉旁淋巴结受累(IIIC2)者占10.0%，48.2%的患者无法进一步区分(IIIC NOS)。对于III期患者，FIGO分期越高，5年OS越低：IIIA期为40.7%（95 %CI 37.1 %- 44.3%)，IIIB期为41.4%（95%CI 39.9%–42.9%)，IIIC1期为60.8% (95%CI 58.7%–62.8%)，IIIC2期为37.5% (95% CI 33.3%–41.7%)(图2)。

3,439例患者经病理证实为淋巴结转移(表4)，NOS IIIC期患者5年OS为52.2% (95%CI 49.1%-55.3%)，IIIC1期为70.9% (95%CI 67.8%-73.7%)，IIIC2期为45.1% (95%CI 38.3%-51.7%)。7650例患者为临床淋巴结阳性，NOS IIIC期患者5年OS为44.5% (95%CI42.7%-46.2%)，IIIC1期为53.3%(95%CI 50.5%-56.1%)，IIIC2期为32.9%(95%CI27.6%-38.3%)。基于淋巴结状态进行分期的分层研究(表5)表明：淋巴结阴性者OS均高于淋巴结阳性者。例如：IB2期淋巴结阴性者5年OS为83.3% (95%CI81.8–84.8%），IB2期淋巴结阳性者为72.1%(95%CI  68.1–75.7%) ；同样，按淋巴结受累状态分层，OS随淋巴结受累严重程度的增加而下降。

讨论

本研究数据表明：FIGO 2018分期标准将提高IB期宫颈癌肿瘤患者的识别能力，但将所有淋巴结阳性的女性归于同一期别，由于生存率异质性较大，尚存不足之处。

肿瘤大小是影响早期宫颈癌预后的重要因素，肿瘤大小与宫旁组织扩散和淋巴结转移风险及生存率下降有关。2018FIGO分期系统将IB期肿瘤分为三个子期，生存率随着子分期的增加而下降，可利于判断预后和指导治疗。国际妇产科联合会建议：直径小于2cm的肿瘤(IB1期)首选手术治疗，而直径大于4cm者 (IB3期)首选的治疗方式是放化疗，而介于两者之间的IB2期肿瘤，可选择手术或放疗，由于较大的IB期肿瘤术后极有可能需要辅助放疗，建议尽早进行。

我们注意到，将所有淋巴结阳性的女性纳入同一期别会导致高度异质性的群体。尽管淋巴结转移对判断宫颈癌预后有很高的预测价值，但肿瘤的扩散程度也对生存率有很大的影响。例如：盆腔淋巴结阳性者(IIIC1期)的生存优于IIIA期和IIIB期，更接近II期患者；即使腹主动脉旁淋巴结阳性患者(IIIC2期)，其生存率与IIIA-IIIB期肿瘤也有交叉。这些数据表明，体积较大的局部肿瘤(IIIB期)可能比腹主动脉旁淋巴结转移(IIIC2期)对判断预后更有意义，局部肿瘤的扩散和淋巴结状态来对判定分期均具有重要影响。可见，将所有淋巴结受累的女性纳入同一分期可能不利于精确预后判断，根据淋巴结状态对每个期别划分子分期，可能有助于提高预后判断能力。结合局部肿瘤特征和淋巴结状态制定分期系统已广泛应用于其他肿瘤，虽然会增加分期的复杂性，需要进一步修改分期标准，但可能是必要的。

虽然本研究纳入了大量美国各地的患者，但仍存在一些局限性。首先，分析依赖于登记信息的准确性，既往研究证明了国家癌症数据库数据的高度准确性，所有这三种分期模式都容易受到任何对肿瘤分期数据错误的影响，任何分期模式的准确性都依赖于大数据以及从医疗记录中提取的分期数据。其次，一些分期数据并没有在所有的长期研究中都被使用，数据使用的结果可能会有差别。第三，国家癌症数据库没有记录死因。因此，本研究生存分析是基于总体生存情况，无法获得肿瘤患者特异性生存情况。第四，无法解释影像学评估标准的变化对于分期、治疗和远期生存的影响。最后，由于宫颈癌一直延续临床分期模式，虽然先进的影像学结果影响治疗，但这些数据没有纳入分期范畴，可能会限制其作用，但这种限制在所有三种分期模式中均存在。

总之，修订的FIGO2018分期系统可改善对早期宫颈癌患者的预后判别能力，但对于淋巴结转移患者有明显的局限性，考虑到淋巴结受累女性预后的异质性，建议完善分期方案，兼顾肿瘤状态和淋巴结受累情况。将影像学和病理学数据共同应用于分期制定，结果将会更加精确。但不论如何修订，分期方案的任何更改都应在全世界范围内进行验证。

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