病例问答 | NO.167 未分化结缔组织病是否可以进行绝经激素治疗？

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本期《病例问答》栏目由山西省太原市妇幼保健院李艳老师答：“未分化结缔组织病是否可以进行绝经激素治疗？”。

问

43岁月经稀发，使用黄体酮月经正常，不用就不来月经，无更年期症状，希望再调整几年规律月经。但诊断出有未分化结缔组织病（抗磷脂抗体阴性），现正服用硫酸羟氯喹，每日2粒，目前病情平稳，肝肾功能正常、凝血系列及D二聚体正常。可以激素替代吗？未分化结缔组织病也是激素替代的禁忌，但主要还是不想过早绝经。请问可以使用绝经激素治疗吗？

答

首先来了解相关知识。排卵障碍分类：

世界卫生组织WHO把排卵障碍分为三型，这一分类法，自上世纪80年代后即得以应用，将这一分类法延伸，但前提需要排除妊娠、性发育异常，排除这些问题后再来以孕激素试验、雌孕激素试验划分型别，根据不同型别使用不同方案来治疗，这样诊断与治疗则非常清晰明了。

I型：内源性促性腺激素降低，雌激素水平极低。其中也包括FSH、LH 正常，但雌激素很低，是中枢性闭经的特殊类型，此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。

II型：促性腺激素水平正常，但有一定内源性雌激素。此型多见于多囊卵巢综合征、卵巢储备功能降低、体重异常、部分甲状腺，肾上腺功能异常等疾病导致的排卵障碍，此型孕激素试验阳性即撤退后有出血。

III型：高促性腺激素性腺功能低下。此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。

如果孕激素试验阴性，则需要做雌孕激素试验。I型排卵障碍和III型排卵障碍均表现为孕激素试验阴性，雌孕激素试验阳性，我们也可把这2型统称为低雌激素性闭经。雌激素低，必定孕激素也低，因为雌激素低，表明卵泡不能发育，而只有卵泡长大并且排卵后，才能分泌孕激素，所以I型排卵障碍和III型排卵障碍是既缺雌激素又缺乏孕激素。妇科内分泌治疗原则：缺什么，补什么，此时既要补充雌激素，又要补充孕激素。可用复方制剂：克龄蒙、芬吗通。

而II型排卵障碍，使用孕激素就可以出血，说明患者能分泌生理剂量的雌激素，雌激素使她的子宫内膜增长到一定厚度，在使用孕激素后，能发生撤退性出血，所以II型排卵障碍不缺雌激素，只缺孕激素，故只需要补充孕激素，是不需要补充雌激素的。

为了方便大家理解，以下是总结的可以看做孕激素的种类。

孕激素有三大类，第一类是口服的孕激素：黄体酮胶囊、地屈孕酮、甲羟孕酮等。补充孕激素，不仅剂量要给足，使用时间也必须达到，才能充分预防子宫内膜癌的发生。使用孕激素剂量，每天转化子宫内膜剂量：微粒化黄体酮200～300mg/天，甲羟孕酮5～10mg/天，地屈孕酮10～20mg/天；使用孕激素的时间，如果每月使用孕激素7天内膜癌发生几率3%～5%，10天发生几率2%，大于12天发生几率为0。

第二类是复方短效口服避孕药，它是雌孕激素复方制剂，但是是以孕激素活性为最强，所以换一个角度来看，也可以把它看成是高效的孕激素，因此也可以用来调整月经周期。

第三类是曼月乐环，它所含的为左炔诺孕酮，也是一种高效的孕激素，所以也可以治疗无排卵性异常子宫出血，保护子宫内膜。

我们要根据患者的不同年龄，有没有生育要求，有没有血栓的高危因素，来合理选择以上可以看做孕激素的药物。

未分化结缔组织病

UCTD目前尚无统一诊断标准，当患者出现一种以上其他结缔组织病的症状和体征，以及一种以上自身抗体（如抗核抗体、抗SSA抗体等）阳性，持续1年以上，但又不符合任何其他结缔组织病的诊断标准，可诊断UCTD。最常见的临床症状：关节肿痛、雷诺现象和皮肤黏膜损害。

UCTD转归：通常在发病的最初3～5年，进展为明确的风湿免疫病，而后进展概率逐年递减。如果病程长，免疫复合物会损伤血管内皮，则会有血栓风险，故未分化结缔组织病属于获得性易栓症。

雌孕激素与自身免疫性疾病

孕激素使用：孕激素使用的慎用情况中提到：自身免疫性疾病中，孕激素可能会促进系统性红斑狼疮发生发展，对该类患者应用孕激素要慎重，但是对于其他自身免疫性疾病，可以使用孕激素。

雌激素使用：首先口服雌激素本身可以使血液处于高凝状态，对于自身免疫性疾病，由于免疫复合物会损伤血管内皮，属于获得性血栓前状态，故对于定向分化的结缔组织病和UCTD患者在使用雌激素时，血栓风险有可能会增高。

在世界卫生组织WHO避孕指南中指出：稳定/非活动SLE且抗磷脂抗体阴性患者，可考虑使用复方短效口服避孕药做为避孕方法。对于活动期SLE患者或抗磷脂抗体阳性（中高滴度抗磷脂抗体）患者，由于血栓风险较高，应避免用含雌孕激素的复方避孕药，但可以选择仅含孕激素的避孕药。

《2018年ACR风湿性疾病生殖健康指南草案》：抗磷脂抗体阳性的患者或活动期SLE患者应避免使用雌激素；推荐使用宫内节育器或仅含孕激素的避孕药，多数孕酮类避孕药不增加VTE风险。

《2018年中国绝经管理与绝经激素治疗指南》：系统性红斑狼疮属于MHT慎用情况，指出：雌激素在SLE的病理过程中可能起重要的作用。SLE患者更容易出现卵巢早衰和骨质疏松。已有证据提示SLE活动期患者不适合MHT，病情稳定或处于静止期者可在严密观察下行MHT。此外，SLE患者有更高的血栓形成风险，应用经皮雌激素可减少血栓形成。

其它研究：HRT不宜用于狼疮疾病活动、高滴度抗磷脂抗体，或有血栓栓塞病史的SLE患者。

由此可以看出，对于自身免疫性疾病的患者，并不是不能使用雌孕激素。所以自身免疫性疾病在病情稳定或处于静止期者、抗磷脂抗体阴性情况下使用雌激素（经皮雌激素更安全）和孕激素（天然黄体酮或地屈孕酮），还是比较安全的。

分析病例

1．患者月经稀发，使用黄体酮就能来月经，说明为II型排卵障碍，没有更年期症状，故目前只需要补充孕激素，不需要补充雌激素。只有当患者使用孕激素停药14天，仍然没有来月经，排除妊娠，则表明此时缺乏雌激素了，如果有使用绝经激素治疗的适应证，排除禁忌证，病人愿意时，可以给予绝经激素治疗。

2．在MHT中存在血栓高危因素雌孕激素选择：

雌激素的选择：口服的雌激素有肝首过效应，可以提高血液凝集性，使一些凝血因子增高、抗凝蛋白降低、从而可能会增加血栓的风险。而经皮雌激素吸收入血后，直接进入体循环，没有肝首过效应，血栓风险非常低。

孕激素的选择：《2016年国际绝经学会绝经激素治疗指南》指出：某些孕激素，如甲羟孕酮、非孕烷类衍生物（包括诺美孕酮、普美孕酮等）和连续联合治疗方案可导致口服MHT使用者的静脉血栓风险升高。而微粒化黄体酮、孕烷类衍生物（包括地屈孕酮、氯地孕酮、美屈孕酮等）不增加静脉血栓风险。

3．未分化结缔组织病时，血栓风险可能会有所增高，目前患者抗磷脂抗体阴性，只使用硫酸羟氯喹治疗，未使用泼尼松，可见患者病情平稳，是可以进行雌孕激素治疗的。

4．治疗方案：目前绝经过渡期不缺雌激素，只缺孕激素，故只需要补充孕激素，推荐使用天然的孕酮或地屈孕酮；当患者停用孕激素停药14天，仍然没有来月经，排除怀孕，说明患者缺乏了雌激素，如果患者有使用MHT的适应证，排除禁忌证，可以使用MHT。药物选择：雌激素选用经皮雌激素，孕激素选用天然孕酮或地屈孕酮。另外要在风湿免疫科监测并治疗未分化结缔组织病。

专家简介

李艳

李艳（网名：明玥），太原市妇幼保健院妇保科主任。现为中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会常务委员、中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会更年期教育培训中心常务委员、中国妇女发展基金会“人人健康公益巡讲中国行”项目指导专家、中国科普作家协会医学科普创作专业委员会委员、山西省女医师协会科学普及专业委员会副主任委员、山西省女医师协会生殖与遗传专业委员会常务委员、山西省女医师协会妇产科专业委员会常务委员、山西省妇幼保健协会女性生殖内分泌专业专家委员会常务委员、山西省优生优育协会理事会常务理事、山西省基层卫生健康促进与教育专业委员会常务委员、山西省医学会科学普及专业委员会秘书长、省级健康教育专家委员会专家、太原市健康教育专家委员会专家、山西省科协科学传播专家、山西省科学普及专业委员会女性健康学组组长。

与贾彤（网名：大狐之舞）在2015年组织明玥妇科内分泌团队，在中国妇产科网专栏——妇科内分泌频道中分别担任主编与副主编，并在妇产科网12个微信及QQ平台进行实时答疑，制作讲课视频约300多个，编写病例问答共约500多个，浏览次数高达400万。

2016年编著出版妇科内分泌系列书籍《妇科内分泌知识轻松学》4本；2017年编著出版科普书籍: 《坊间”泌”闻——妇科内分泌那些事》；同年8月创建了科普订阅号：大狐医坊（FOX10322234），努力向非医学人士普及妇科内分泌知识；2018年编著发行《妇科内分泌知识轻松学》第5册，预期2019年仍继续出版第6册。为全国20000余名专业妇科内分泌医生提供了学习资源和专业指导。

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