佳文分享 | 述评：胎盘发育研究的突破与展望

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邵璇　王雁玲

中国科学院动物研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室，北京　100101

通信作者：王雁玲，Email：[e-mail]，电话：[phone]

从胚胎发育的生理学过程来看，哺乳动物的新生命起始于精卵结合、受精、形成胚胎，而后胚胎必须植入子宫（胚胎着床），继而和母体建立功能性联系（胎盘发育）并维持适度的免疫豁免微环境，才能继续发育直至分娩。可以说，成功妊娠并孕育健康后代有赖于发育完善的胎盘。胎盘是母胎间营养传输、免疫豁免以及妊娠适应性调节的核心，其发育涉及胚外细胞分化、胎儿血管发育、母体子宫血管改建、母胎界面免疫豁免建立等关键事件[1]。已有较多证据显示，胎盘发育障碍是多种妊娠并发症的主要诱因。这些疾病威胁母婴安全，降低新生儿质量，影响人口素质。

当前全球的生殖健康问题凸显，而妊娠期疾病也逐渐成为其中的热点问题。妊娠期发生的多种重大疾病不仅使家庭成员蒙受无子之苦，或在巨大期望下承受丧子之痛，更使罹患疾病的孕妇遭受巨大的身体和精神痛苦，同时出生后代的近期和远期健康也受到威胁。已有的科学证据表明，多种重大成年疾病（如糖尿病、高血压和心血管疾病等）均与妊娠期胚胎在子宫内遭遇的不良环境密切相关。近年来，在我国由于剖宫产率居高不下和生育政策的逐渐调整，前置胎盘、胎盘植入等发生率逐渐攀高，使凶险性分娩和产后大出血等临床问题也愈发凸显。目前对这些妊娠期疾病的发生机制认识还相当有限，因而也缺乏对疾病进行科学有效的早期预测和干预策略。

胎盘是迄今认识最为不足的器官，其形成、发育和功能调节机制，以及胎盘与重大妊娠疾病的分子关联远未阐明，成为探究生命孕育奥秘的研究中最为薄弱的一个环节。造成这一问题的瓶颈在于：（1）由于伦理学的限制，无法在连续而精确的时间点对人类胎盘发育进行精细分析；（2）母胎界面多细胞相互作用的动态复杂性，难以用恰当的模型进行体外模拟；（3）人类妊娠调节与模式动物存在极大差异，难以构建恰当的动物模型；（4）与胎盘相关的妊娠期疾病具有极强的异质性，对其临床特征的分型亦不明确，阻碍了对病因学的探究。

一、胎盘发育研究的重要突破

随着现代生物学技术的发展，对胎盘的认识正在从简单的组织结构层面上升到细胞、分子层面，并逐渐走向组学和系统生物学时代。近5~10年，欧美多国对胎盘研究的政策资金支持逐步加强，公众对胎盘重要性的认识水平也日益提高。胎盘发育研究突飞猛进，取得多项重要的开创性成果。

1.系统证明胎盘发育缺陷是造成胎儿发育异常的核心因素：2018年，英国剑桥大学的团队对胚胎致死表型的基因敲除小鼠品系进行了胎盘发育状态的系统研究，发现其中超过90%的基因敲除可导致严重的胎盘发育异常，早期胚胎死亡几乎都与严重的胎盘畸形相关；胎盘发育异常与胎儿的大脑发育障碍、心室和室间隔形态异常、皮下水肿和动脉（或静脉）结构异常等直接关联。基因esyN网络分析揭示了胎盘-胎儿器官轴的调节基因。这项开创性研究强有力地揭示了胎盘发育缺陷如何通过宫内编程造成胎儿发育异常的分子基础，有力地证明了胎盘在胚胎发育进程中不可或缺的地位[2-3]。

2.单细胞测序解密人类妊娠早期母胎界面的细胞通讯机制：2018年《自然》杂志以较大篇幅发表了一项开创性的研究成果。该研究绘制了人类妊娠早期（6~14孕周）母胎界面上约7万个细胞的单细胞转录组测序图谱，系统分析了胎盘-子宫蜕膜界面处的胎儿细胞和母体细胞之间“交流”的分子基础[4]。研究不仅描述了滋养层细胞、蜕膜基质细胞、蜕膜免疫细胞的亚群特性及分化路径，还首次将蜕膜自然杀伤细胞（decidual natural killer cell, dNK）分为3个主要的亚群。它们与特定滋养层细胞以及其他免疫细胞之间发生独特的配体-受体关联，对免疫豁免环境的建立具有重要意义。这些发现为阐明妊娠建立和维持机制提供了重要信息，为深刻理解人类妊娠早期胎盘、子宫中细胞通讯的机制带来了新见解。

3.人类滋养层干细胞系的建立：早在1998年，Rossant实验室首次从小鼠E3.5囊胚和E6.5胚胎的胚外外胚层（extra-embryonic ectoderm, ExE）中分离并建立了稳定的小鼠滋养层干细胞系（mouse trophoblast stem cells, mTSCs）[5]。然而，直到2018年初，人类TSCs细胞系才由日本科学家Okae等[6]成功建立。他们从人类囊胚滋养外胚层和早孕绒毛滋养层细胞中建立了人类TSCs，分别命名为TSblast和TSCT。尽管从结构上看，人类和小鼠的胎盘都属于血绒胎盘，而且功能上也有很多相似之处，甚至很多胎盘相关的生理和病理机制的研究都是基于小鼠模型开展的，但是在胎盘发育进程和调控方面，二者仍有较大差异。人类TSCs的建立为人类胎盘研究提供了重要的体外模型，必将极大推动领域的发展。

4.体外构建人类胎盘的类器官：类器官是一种能在体外自我组装的三维培养系统。类器官具有和生理器官高度的相似性，因此可以作为深入了解器官发育和疾病治疗的理想模型。继人类胚胎体外发育13 d培养体系建立之后[7]，2018年英国剑桥大学研究团队成功在体外构建了人类胎盘的类器官[8]。这个体外的“迷你人造胎盘”能够模拟早期胎盘滋养层细胞的2个独特的分化途径—合体化和浸润分化。尽管目前这一胎盘类器官体系还有待改进，但该研究仍开辟了研究早期胎盘发育和滋养层细胞分化的新途径。

5.子宫内膜机能不足是子痫前期和高龄妊娠失败的病理基础：胎盘发育障碍已成为较为公认的子痫前期的主要病因。但为何在这类患者中会发生胎盘早期发育不完善，仍是未解之谜。2017年美国和西班牙团队的合作研究证明，子宫内膜蜕膜化机能减退可能是子痫前期发病的重要根源[9]。与之类似的一项工作则利用高龄妊娠的小鼠模型证明，高龄雌鼠的子宫内膜蜕膜化机能不足导致妊娠过程中胎盘发育缺陷和胚胎发育异常[10]。这些工作强有力地提示，子宫内膜作为胚胎植入的“土壤”，其内膜-蜕膜转化的精确调节是胚胎宫内发育的关键决定性因素之一。因而孕前子宫内膜机能的评价和干预有望成为改善妊娠结局的重要科学策略。

二、胎盘发育研究的重要国际资助计划

随着对胎盘重要性认识的逐渐深入，欧美等国开始加大人类胎盘发育相关研究的资助。现简要介绍其中一些大型资助计划。

1.美国“人类胎盘研究计划（Human Placenta Project, HPP）”：这一科学研究计划由美国国立卫生研究院（National Institute of Health, NIH）于2015年设立，迄今已投入科研经费超过5 000万美元。HPP的主要目标是阐明人类胎盘在妊娠全过程中的功能及其结构变化，并以此为基础，开发出安全有效的方法，用于实时监测胎盘发育。该计划的主要内容包括：（1）改进目前用于胎盘发育监测的方法，并开发新技术，以求在妊娠全过程动态监测胎盘发育；（2）应用上述新技术阐明和实时监测正常和病理妊娠状态下的胎盘发育和功能；（3）开发并评估预测不良妊娠结局的非介入性方法；（4）阐明胎盘发育对远期健康和疾病的作用；（5）开发针对胎盘发育异常的干预手段，并改善妊娠结局。

该计划自设立开始，每年发布1次重点支持领域指南，目前为止共发布了4次。（1）2015年：开发在体评估环境因素对胎盘发育影响的创新方法；开发用于评估胎盘结构和功能的新工具。（2）2016年：利用组学技术评估妊娠全过程胎盘的发育和功能。（3）2017年：大数据分析人类胎盘的发育和功能。（4）2018年：开发安全、非介入性的实时评估妊娠全程人类胎盘发育和功能的新方法、新工具。

2.英国“解密发育异常的分子机制（Deciphering the Mechanisms of Developmental Disorders, DMDD）”研究计划：该计划的主要目的是把基因敲除导致小鼠胚胎或围产期致死所对应的胚胎和胎盘表型和图像资料进行详尽记录，建立开放性的数据库，并最终和转录组分析进行联结，作为深入理解基因突变所致胚胎致死原因的第一步。该研究计划所采用的基因敲除小鼠品系来自于小鼠敲除计划（Knock-Out Mouse Programme, KOMP）。KOMP致力于研究小鼠所有基因敲除的表型，DMDD只选取了其中能够导致胚胎或围产期致死的基因敲除进行深入研究和记录。DMDD得到了Wellcome Trust的5年期、约268万英镑的战略基金支持和Francis Crick研究所的技术支持。

3.欧盟“致力于母胎健康的胎盘建模创新研究计划（Innovation in Modelling Placenta for Maternal and Fetal Health, iPLACENTA）”：该计划旨在培养约15位致力于母胎健康研究的新一代青年领军人物，重点培养研究者的组学技术、数学建模能力和实时动态监测并评估在体胎盘发育的创新技术等。该计划得到了欧盟“地平线2020研究和创新计划（Horizon 2020 Research and Innovation Programme）”约393万欧元的基金支持。

三、胎盘发育研究的前景展望

综合分析近年胎盘研究领域的突破性进展，可以看出该领域的发展趋势。

1.更加注重妊娠过程的全局观，体现“从局部到整体并回归应用”的理念：成功妊娠所经历的胚胎着床、蜕膜发育、胎盘形成以及妊娠适应是非常复杂的发育过程，涉及一系列复杂的细胞和分子水平的相互作用。这些作用必须准确发生在特定的时间框架内。时间或者空间上的调节失误都将导致不良妊娠结局。生理过程的精妙和妊娠期疾病的复杂性决定了这一领域的研究必须基于“从局部到整体并回归应用”的理念，将发育过程的复杂事件系统地联系起来，从系统生物学角度揭示妊娠期子宫-胎儿/胎盘-母体间的整体性分子关联，而不应该将子宫、胎盘和胚胎作为单独的单元进行割裂式的研究。

2.更加注重机制与功能的整合性研究：将妊娠疾病的病理机制回归到母-胎多层次对话的生理事件中，系统阐明沿发育时空过程有条不紊的程序控制机制。必须从临床问题出发，开展深入的基础研究，并在临床实践中对基础研究的进展加以应用和改进，指导进一步的基础研究方向。

3.更加注重先进技术和理念的整合：胎盘发育和妊娠进程的复杂性也决定了必须将多学科、多领域的先进技术和理念应用于传统研究中，打破惯常思维，实现重大突破。重视开发安全、非介入性的实时评估技术，如结合数字影像学和人工智能技术，通过实时动态监测胎盘发育进程，预判妊娠结局和子代远期健康。

引用格式：邵璇,王雁玲.胎盘发育研究的突破与展望[J]. 中华围产医学杂志. 2019,22（10）:  694-697. DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2019.10.003

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