卵巢癌腹腔热灌注化疗是噱头还是希望？

中国妇产科网

公众号ID：china-obgyn

关注

最近一两年，卵巢癌腹腔热灌注化疗很热闹。起因很有可能是源于2018年1月，发表在《新英格兰医学杂志，NEJM》上的荷兰研究。文章一出，争论不绝。国际场合，甚至单独设立辩论环节，分列赞成与反对阵营，唇枪舌剑。今年10月底11初，在希腊召开的ESGO2019年会，应该是再次上演了一出关于腹腔热灌注化疗的辩论好戏。输赢不得而知，因笔者无缘到会。好在资讯发达，赞成与反对的声音，都不难寻得原始文献。本文结合现有的资料，说说卵巢癌的腹腔热灌注化疗。

HIPEC可行性与安全性

腹腔热灌注化疗（Hyperthermic IntraPEritoneal Chemotherapy，HIPEC）是一种技术，保证化疗药物是在加热的溶液中输送，并渗透到整个腹腔的间隙之中。热量能增加化疗药物在腹膜表面的穿透性，通过抑制DNA修复提高癌细胞对化疗药物的敏感性。因为腹腔输注药物并不方便，同时也顾及到与术后腹腔／静脉化疗的相关毒性，基于此，研究者探讨了HIPEC是否能够提高安全性以及改善生活质量。尽管提升温度有相当风险，然而，已经找到了既能提高腹腔温度而对身体其他部位温度的升高影响最小的技术手段。

在过去的几十年，为数不多的前瞻性对比试验和众多的前瞻性非对比试验，已经报道了在卵巢癌患者中腹腔热灌注化疗的应用情况。随着年月推移，腹腔热灌注化疗的设施，不断演变，以减少术中与术后的并发症。并且，已经开发了“开放”与“关闭”腹腔的技术，并在前瞻性研究中加以验证。在前瞻性研究中，腹腔热灌注化疗方案，通常是在通过加热腹腔温度达到41°C-43°C溶液中化疗60或90分钟（根据所用药物类型与剂量）。减灭手术加腹腔热灌注化疗的持续时间与安全性，在不同试验中有所差异，中位的操作时间介乎于300-600分钟，中位的住院时间介乎于8-24天。大量失血常见，在某些研究，超过一半的患者需要输血。术中与术后的死亡率（从手术到<30天）介乎于0%到7%，尽管最近的试验均报告并无与操作相关的死亡。

手术并发症的发生率各个试验有所不同，9%到40%的患者发生重大／严重的并发症。来自单一中心的研究报告，与初次开始实施减瘤术和HIPEC相比较，最近一些年的并发症发生率有所下降。各项试验中所观察到的常见重大／严重的并发症包括不同类型的瘘、脓肿与感染（伤口感染、肺炎与相关的感染、腹腔内感染），手术伤口裂开，肠穿孔，出血，静脉血栓，心包积液，胸水，气胸以及肾衰竭／功能不全。许多研究业已报告，需要进一步的手术处理并发症。

HIPEC时机与适用人群

考虑到与HIPEC相关的风险，前瞻性研究聚焦于在减瘤术之后立即进行HIPEC。在腹腔内病变体积大的患者（诊断或复发时FIGO分期III-IV期），尤其是腹膜癌病者，即使切除达到无可见病变程度却依然存在广泛残留微小病变的风险。与术后腹腔疗法相比较，术中腹腔给药，有可能更好地渗透到腹腔的间隙，因为粘连尚未形成。临床试验排除无广泛病变存在的患者，是因为减瘤术之后，这些患者不太可能存在广泛的微小病变，因此，潜在的获益是不可能超过操作技术所带来的风险。远处腹腔外转移的患者，常常排除在HIPEC之外，是由于担忧腹腔内疗法不是腹腔外病变有效的治疗措施。

HIPEC有效性

仅少数III期前瞻性对照研究已经探讨，HIPEC是否改善晚期卵巢癌的结局。其中最近也是最大宗的荷兰（n=245）研究（M06OVH-OVHIPEC）显示，在III期初治上皮性卵巢、输卵管与腹膜癌，因为腹腔内病变广泛或初次减瘤术（PDS，primary debulking surgery）不满意而接受NACT（新辅助化疗）患者，HIPEC改善无复发生存（RFS）与总的生存时间（OS）。尽管与仅行减瘤术患者相比较，减瘤术加HIPEC总的手术时间要长，HIPEC似乎对住院时间或术后静脉化疗的实施（即，开始时间、所有3个疗程的完成率）却无重大影响。更为重要的是，两组之间，毒副作用的发生率或所评估的任何与健康相关的生活质量指标，均无差异。深入分析M06OVH-OVHIPEC试验显示，在不同种类的亚组中，HIPEC结果一致（年龄、组织学亚型、以往手术、病变范围、术前腹腔镜手术）。笔者认为，荷兰研究打动NEJM审稿专家与编辑芳心的是OS，两者相差11.8个月，而不是3.5个月的PFS，准确点说是RFS。即使目前一致看好的PARPi，也没有OS的资料，尽管已有史无前例的PFS。

此外，2017年公布的韩国随机对照试验初步显示，HIPEC在PDS或NACT加IDS后理想肿瘤细胞减灭术（<1cm残余病灶）的患者人群不改善PFS或OS。然而，在接受NACT与IDS的亚组患者，长期随访显示采用HIPEC有改善PFS和OS的趋势。

在大多数探讨HIPEC的前瞻性研究中，所设计的HIPEC前的手术，是以最大限度的肿瘤细胞减灭术为目的（R0切除）的，涉及全宫双附件（TAH/BSO）、大网膜切除术以及形形色色的其他手术，手术范围是由病变范围所决定的。在这些试验中，大多数患者达到理想的肿瘤细胞减灭术（残余病灶<1cm），而且，在某些研究，需要接受随后的HIPEC。在这些试验中，彻底肿瘤细胞减灭术率（R0切除）介乎于50%-100%，单因素和多因素分析显示，减瘤术后的残留病灶是OS最强的预测因素。换言之，即使是有机会、有条件实施腹腔热灌注的患者，手术的彻底性也是最终达到最满意结局的首要条件。

荷兰研究发表之后，反响强烈，质疑者众。现有的证据，很难说服多数专心致志从事卵巢癌治疗研究的专家。不是NEJM的文章，就不会被质疑的。代表人物是比利时的Vergote、德国的Harter，还有英国的Fotopoulou发表文章亮出观点。Vergote在国际性会议卵巢癌HIPEC辩论时，至少两次是作为反对一方发言的。

三篇文章罗列了，荷兰试验所存在的问题。譬如，试验花太长的时间入组；研究的设计与终点；研究只是针对一小部分上皮性卵巢癌人群，只是入组三期病人；结果不一致；所报告的毒性要低；另外，韩国研究也并不支持HIPEC用于卵巢癌。

三篇文章基本认同，荷兰研究发表在NEJM时，同时发表的来自美国MSKCC两位教授的编者按，提到的结论。随机研究非常重要的第一步，然而，不应驱动实践的变革。编者按的题目，更是意味深长。对卵巢癌的治疗，我们是不是更加头昏脑热了呢（ovarian cancer treatments，are we getting warmer）？

荷兰试验的研究者，也不甘示弱，除了一一回应疑问，还就为何不愿意接受结果而是对结果，吹毛求疵，横挑鼻子竖挑眼提出了超出医学范围的揣测。是利益驱动，没有抗血管生成药物，PARP抑制剂的利润，诸如此类。

NCCN指南建议

2019年的NCCN指南，正是基于荷兰随机研究的结果，纳入了一种选择，就是在NACT治疗的III期病变患者，中间型减瘤术（IDS，interval debulking surgery）时考虑HIPEC。与试验相似，3个周期（cycle）NACT后，是对有反应或病变稳定的患者，而且，术后需要化疗（3周期）。

NCCN指南推荐HIPEC作为NACT（3周期更好，但允许4-6个周期），有反应或病变稳定患者的一项选择，并且所有接受NACT和IDS（无论有无实施HIPEC），术后均行化疗。

NCCN指南表明，对所有实施NACT与IDS的III期病变患者，可考虑HIPEC，对所选择的患者不需要任何其他附加条件。

HIPEC不推荐用于初次减瘤术（PDS，primary debulking surgery）而无NACT治疗的患者。

NCCN建议无论是否计划实施HIPEC，在IDS时，尽最大努力达到彻底的肿瘤细胞减灭术。

NCCN所推荐的HIPEC药物是顺铂，100mg／m2，正如M06OVH-OVHIPEC所用。尽管这项试验只是探讨了NACT和术后化疗的一种方案（卡铂，AUC5-6+紫杉醇，175mg/m2），其他研究已采用多种多样的药物；HIPEC药物与术前／术后方案理想的配对尚未确定。

当前，NCCN指南并未根据所选择用于NACT或术后化疗的方案，限制HIPEC的推荐。

荷兰目前态度或做派

拟行ICS（interval cytoreductive surgery）的卵巢癌患者，应给予HIPEC选择；全额付费；在荷兰全国十个中心进行集中实施HIPEC；全国范围临床登记资料监测结果。

荷兰已经在去年年底发起了另一项HIPEC研究（OVHIPEC-2），针对的是初次肿瘤细胞减灭术的患者，2019年11月27日网上查询，似乎还没有正式开始入组。由荷兰政府与卫生部门出资支持该项研究。

欧洲其他国家的观点

2018年4月，ESMO-ESGO共识会议上的投票表决，其结果应该说明问题。40个顶级专家，38人赞成（占95%），腹腔化疗与HIPEC不是卵巢癌一线治疗的标准疗法这一观点。这就是欧洲多数学者，目前对腹腔化疗与HIPEC的态度。共识已经发表在上Annals of Oncology（30: 672–705, 2019），也就是所谓的ESMO-ESGO关于上皮性卵巢癌的最新指南。

笔者拙见

与其号称是笔者的看法，不如说是国际观点的总结，充其量是笔者肤浅的读后感而已。

关于HIPEC在卵巢癌中的应用，不应全盘否定荷兰研究。其实，这并不是零和博弈，不是非此即彼的选项或站队，而是需要更多可靠证据，才有可能得到结论的议题。既然全世界都在为HIPEC发烧，而已有的证据又难以让人信服，就更有必要设计严谨的临床试验，深入探讨。

何谓设计严谨的临床试验？前瞻、双盲、随机、对照、国际、多中心的研究，而不能仅仅是在荷兰的医疗机构。譬如，正在进行的OVHIPEC-2就接纳了欧洲多个国家的医疗中心参与，国际化是有了，但不是双盲，是否还是有点遗憾？另外，只有足够大的样本量，才有可能避免偏倚。与已经发表的OVHIPEC-1研究一样，本试验只设一个对照组，是否应该考虑设置仅仅是加热组，仅仅是加药组，等等。否则，有可能会像刚刚公布结果的如日中天的PAOLA（奥拉帕利联合贝伐单抗一线维持疗法临床试验）等研究，对照组备受诟病。

总而言之，HIPEC在卵巢癌中的运用，依然是需要小心求证的课题。不要奢求，所有小心求证的命题，均如你所愿。而临床试验，往往多是不遂人愿的。在没有进一步、高级别的证据出炉之前，就被某种力量鼓吹着一股脑地随意应用于病患，难免令人担忧。

HIPEC当下比较有证据的适应症

对HIPEC依然热衷如故的医者，基于证据的NCCN指南2019版的建议，可能是不错的参考。NCCN的推荐似乎可以归纳为，仅用于一种情况，仅限于单次使用。

仅用于一种情况

III期卵巢癌，IDS，也就是新辅助化疗后减瘤术的病人，术中HIPEC是一种选择。而不应用于PDS，也就是初次减瘤术者。因为韩国研究的结果，并不支持PDS时实施HIPEC。可惜的是，这项研究尚未全文发表，只是公布了摘要。切记，不宜随心所欲地扩大适应证，譬如，用于II期与IV期的患者，更不应该逮住一个妇瘤病人就想不分青红皂白地来个HIPEC。

仅限于一次使用

DDP是100mg/m2，术毕立马用一次。不宜毫无依据地、肆无忌惮地选择其他药物，不宜想当然地认为多次、反复使用，肯定就会给患者带来获益。事实上，对卵巢癌的化疗而言，临床试验已经证明，多多不见得益善。譬如，多个周期，多个药物的化疗方案的探讨，似乎除了周疗模式其他高剂量化疗药物的探索，基本上均以失败而告终。

当然，多多益善，永远是商家的追求。资本逐利，本无可厚非，但面对生命，有几分证据，说几分话，对不论是赞成还是反对者都是好事。

参考文献

1.  van Driel WJ, Koole SN, Sikorska K et al. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer. N Engl J Med 2018; 378(3): 230–240.

2.  Spriggs DR, Zivanovic O. Ovarian cancer treatment—are we getting warmer? N Engl J Med 2018; 378(3): 293–2

3.  Lim MC, Chang SJ, Yoo HJ, et al.Randomized trial of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in women with primary advanced peritoneal, ovarian, and tubal cancer. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5520)

4.  Vergote I, Chiva L, du Bois A. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer. N Engl J Med 378:1362-1363, 2018

5.  Fotopoulou C, Sehouli J, Mahner S, et al.HIPEC: HOPE or HYPE in the fight against advanced ovarian cancer? Ann Oncol 29:1610-1613, 2018

6.  Harter P, du Bois A, Sehouli J,et al. Is there a role for HIPEC in ovarian cancer? Archives of Gynecology and Obstetrics (2018) 298:859–860

7.  NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer Version 3.2019 — November 26, 2019 NCCN.org

[作者简介]

李志刚

主任医师 临床医学博士

广东省人民医院 妇产科副主任 妇科 副主任

中华医学会妇科肿瘤学分会委员，广东省医学会妇产科分会副主任委员、广东省医学会妇产科分会妇科肿瘤学组副组长、广东省抗癌协会妇产科分会常委、广东省医师协会妇产科分会常委、广东省健康管理学会妇产科分会副主任委员。

1990年毕业于暨南大学医学院，获医学学士学位。1996年毕业于中山大学肿瘤防治中心，获肿瘤学硕士学位；2000年中国医学科学院北京协和医院妇产科，获临床医学博士学位。

推荐阅读：

欢迎各位医生在评论区踊跃留言！

合作投稿请联系邮箱[e-mail]

中国妇产科网客服助手电话：

18931329436/13311480284