协和医院呼吸科留永健博士谈新型冠状病毒

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作者的话

这段时间全国上下时时刻刻心系新型冠状病毒疫情，各种信息铺天盖地，看得人揪心不已。我是个呼吸科医生，自己也经历了从震惊、焦虑到冷静的过程，同时花了大量时间重新学习传染病学以及冠状病毒有关的知识。我挑了其中一些和大家分享，比较零碎，但许多都是自己曾经困惑的问题。比如，为什么说新型冠状病毒的最终来源可能是蝙蝠？蝙蝠自己为什么不因此病死？新型冠状病毒为什么导致肺炎？人体是怎样抵抗病毒的？新型冠状病毒在环境中能活多久，开空调暖气能把它热死吗？接触传染是怎么回事？它会通过结膜感染吗？为什么隔离时间定为2周？如何看待潜伏期传染？为什么最早的那批患者最严重，后来的总体轻？我们相比当年SARS的时候有什么新武器吗？等等。

本文主要面向普通大众，前面难免要做几个名词解释，读者也可以下划直接跳到感兴趣的内容。希望它能为大家解个闷，更希望能因此增加自己的判断力，减少因为未知而产生的恐惧，更加理性有效地去面对非常时刻。

因为好多问题是拐弯抹角才找到答案，也非常欢迎专家同行们指正。

微生物、宿主、感染

▲ 微生物指平时肉眼看不见的微小生物，最常见的是病毒、细菌、真菌。

▲ 宿主指携带或感染了微生物的动植物。英文host，东道主。

▲ 每个动物身上都携带大量微生物，大部分与宿主和平共处。另有一些微生物则是专门的破坏者，如果被它们入侵就会造成疾病，所以称为病原体。正常的宿主身上很少带有病原体，即使沾上了，通常也只是暂时待一会而不造成破坏。一旦病原体侵入并在宿主的组织内繁殖，则称为感染；感染可以有症状，也可以无症状。

微生物群系

（为什么蝙蝠自己不怕冠状病毒？）

病毒、细菌这些名字听起来比较可怕，但并不是所有微生物都对我们有害。相反，我们的皮肤、口腔和肠道等部位平时就携带着大量的微生物，与我们和平共处。这其中最突出的是肠道里的细菌，以前也被称为“正常菌群”。动物宿主（包括人）和他们身上的微生物在亿万年的进化过程中早就形成了搭档关系。这并不是随机的，而是面对自然选择的压力，长期共适应（co-adaptation）的结果。这些微生物只能在特定的宿主身上存活，宿主为它们提供了合适的营养和内环境；反过来这些微生物“原住民”不但不伤害宿主，还能为宿主做贡献，帮助代谢、营养吸收、清除毒素甚至抵抗其他有害菌的入侵（优先抢占营养，分泌对其他外来者有抗菌作用的物质等）。根据这些认识，现在有了个新的概念，把平时人体携带的所有微生物视为一个整体，称为微生物群系（microbiome）。以前曾有一种说法，人身上的这些微生物加起来的数量是我们身体细胞数的10倍。2016年有三位相当较真儿的科学家专门对此做了研究，结论是：人类微生物群系总数和人体细胞总数在同一个数量级，约是后者的1.3倍，总量0.2kg。

宿主和微生物群系之间互利互惠，共同构成了一个相对稳定的微生态环境。如果微生态受到破坏，可能会导致疾病。如长期使用广谱抗生素，会造成肠道菌群紊乱，影响某些营养（如维生素K）的吸收，甚至导致腹泻。微生物群系的异常还可能与肥胖、糖尿病、心血管病等慢性病有关。对于蝙蝠来说，包括SARS病毒和很多相关的冠状病毒都属于它的微生物群系，所以它自己并不因此得病。

人体是怎样抵抗病毒的？

有两层防御机制：先天免疫和后天免疫。

先天免疫是原先就存在的，对外来病原体的无差别级排斥和清除。宿主平时的原住民菌群、机体的物理屏障（皮肤、粘膜、纤毛）、以及一些可溶物质（细胞因子、补体等）共同构成了抵抗外来侵犯的第一道防线。如果病原体突破了这道防线，就会立即触发宿主的急性（炎症）反应，调动体内的各种免疫细胞和体液因子参与抗感染。最常见的表现就是发热。急性反应会有三个方面的后果：①直接抗感染；②刺激后天免疫反应，包括产生抗体；③过度的急性炎症反应对宿主自身也造成破坏（杀敌一千，自损八百甚至更多）。

后天免疫是指接触过具体的病原体后，针对性地产生免疫，我们常听到的“抗体”就是其代表。病毒（抗原）侵入后，人体会产生专门针对它的抗体。抗体可与病毒表面结构结合，使其不能再附着于人体细胞；被抗体结合包围的病毒更容易被免疫细胞识别和消灭。但有少部分病毒的外表结构会阻止抗体与之结合，如艾滋病病毒表面有一层糖类保护盾，使抗体无法深入进来，所以艾滋病很难自愈。

抗体的生产：由IgM到IgG的转型需要时间

从病原体入侵那一刻起，宿主就开始产生抗体。抗体是由B型淋巴细胞生产的一类免疫球蛋白（Ig）。最初的是IgM类的抗体（下图蓝线），1周之内就出现。但它产量低，而且对病原体的结合力比较弱，所以效果也差。数天至数周之后，一部分B细胞开始转而生产对抗原的结合力更强的抗体，如IgG、IgA、IgE，其中IgG的产量最大。这个转变过程需要另一类淋巴细胞（T细胞）的配合，使部分B细胞变成“记忆细胞”。当再次受到病原体刺激时，记忆细胞会迅速增多，一两天内就产生大量的IgG抗体（下图红线）。只要刺激不停，B细胞数量就持续增多，而且在此过程中不断地精准调节，生产的抗体对抗原的结合力越来越强。直到最后病原体减少和消失，B细胞也逐渐停产，只保留少数记忆细胞。

抗体的产量曲线

急性呼吸道病毒感染后通常会产生保护性的抗体。但从最初比较弱的IgM变为更强IgG的转型过程需要数天到数周时间，然后迅速大量生产。在此之前，更多靠急性炎症反应来对付病毒。扛过了这段时间之后，体内产生足够的抗体，整个免疫系统更加精准高效，病毒也就无法再肆虐了。在没有外力帮助的情况下，这个过程很大程度上决定了疾病的严重程度和恢复时间。老年人和平时有各种基础病的患者，整体免疫力包括生产抗体的效率都下降，所以病情会严重的多。也有些患者的病情严重是由于过于剧烈的急性炎症反应导致。

新型冠状病毒为什么会导致肺炎？

（S蛋白、ACE2受体）

首先简单了解一下病毒的结构。冠状病毒（coronavirus）的表面有一圈钉子一样的突起，在电子显微镜下看起来很像日冕（sola corona）或皇冠，病毒的名字也由此而来。实际上它真的很像太阳在漫画中的样子。这些“钉子”称为棘突。病毒感染动物的时候，首先要靠棘突的S蛋白把病毒结合到动物细胞的表面。S蛋白的结构决定了病毒能否结合到动物细胞表面，也决定了对不同动物是否能感染。

本次疫情的病毒已经确定为一种新的冠状病毒2019-nCoV。研究表明，它的S蛋白主要和人细胞表面的一种叫血管紧张素转化酶2（ACE2）的蛋白质结合，这点和SARS病毒是一样的。中东呼吸综合征（MERS）病毒的S蛋白则是跟人肺细胞的另一种受体结合。人的肺和小肠的上皮细胞都有丰富的ACE2。但根据以往对SARS病毒的研究，SARS病毒只对肺部细胞造成破坏，而很少侵犯肠道细胞。

J Pathol. 2004 Jun; 203(2):631-7. 

J Pathol. 2004 Jul; 203(3):740-3.

蝙蝠和冠状病毒、SARS病毒

研究已经发现蝙蝠可携带50多种与SARS相关的冠状病毒。这些病毒平时属于在蝙蝠肠道里的微生物群系，所以蝙蝠的粪便含有大量的冠状病毒。蝙蝠的病毒是否对人造成疫情，主要取决于两个方面：①病毒方面，②人类方面。

①病毒方面。前面介绍过，冠状病毒首先要靠S蛋白附着于人的细胞才会感染。有些动物病毒对人类细胞的附着力强，有些则很弱。武汉病毒研究所领衔的科学家曾在2017年发布研究结果。经过对云南一个蝙蝠洞里的蝙蝠进行长达5年的研究，发现这里的中华菊头蝠带有多种和SARS病毒高度相似的病毒，虽然每一种病毒本身跟SARS病毒不完全一样，但这些病毒加起来包含了SARS病毒的所有基因片段。由于病毒之间经常会发生基因交换重组（这就是流感为什么每年都不一样），或许某个时候蝙蝠窝里又重组出对人有高致病力的冠状病毒。

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1006698

②人类方面。人口稠密而且流动性强的社会更容易传播疫情。在自然界，蝙蝠大多生活在深山老林的洞穴里，人迹罕至。即使蝙蝠飞出来觅食昆虫，通常也不至于对人类居住的地方造成高浓度的病毒环境。但如果蝙蝠经常捕食野生动物身边的昆虫，可能造成这些动物的感染。如果某只蝙蝠携带的病毒正好能够感染人类，机缘巧合之下它感染了野生动物，而且这只动物正好被捕获并运到了集市，一时半会儿没卖出去，则可能造成市场中持续存在高浓度的病毒。The Scientist网站最近刊登了对长期研究蝙蝠冠状病毒的专家Peter Daszak的采访，有兴趣的朋友可以进一步详细阅读。

https://www.the-scientist.com/news-opinion/where-coronaviruses-come-from-67011

为什么推测新型冠状病毒的原始宿主是蝙蝠？

现在新一代基因测序技术已经可以测定各种生物的全套基因序列，根据不同生物基因的相近程度可以判断他们之间的亲疏关系，就像树枝一样展开，叫“种系发生树（也称进化树）”。我国科研人员已经破解了本次新型冠状病毒2019-nCoV的基因序列，和SARS病毒的相似度约80%。从下面这个图可以看出2019-nCoV在进化树上的位置。旁边是一堆蝙蝠的冠状病毒，靠得最近的就是SARS病毒和SARS相关病毒（SARSr-CoV）。

2019-nCoV（红色）在进化树上的位置

新型冠状病毒在环境中能存活多久？

目前还没有针对2019-nCoV的直接研究，但我们可以参考以往对SARS病毒的研究资料。SARS-CoV在环境中存活的时间较长。在室温条件下（22-25度），病毒的活性在5天以后开始降低，3周后完全失活；28度时也差不多。在38度，病毒失活的速度明显加快，如配合高湿度（>95% RH），则进一步加快，24小时左右就失去大部分活性。但在25-28度时，增加空气湿度并没有明显效果。

考虑到与SARS-CoV的相似性，本次的2019-nCoV在环境中存活的时间很可能也会比较长。所以诊治冠状病毒肺炎的医院环境的消毒很重要，包括更严格的医疗废物和污水的处理。公共场所，尤其是交通工具的消毒也应高度重视。武汉许多患者没有直接接触史但也被感染，不排除是更早的患者污染了交通工具，残留的病毒量大而且长时间有活性，感染了其他人。

天气暖和了就不怕冠状病毒了吗？

前几日有流传说“同济最新研究发现这种病毒喜欢零度左右的湿冷环境，20度左右就死亡，所以病毒在20度以上的室温下基本不能存活。”这只是个美好的愿望。湖北日报的记者进行了核实，并辟谣了这个消息。前面介绍过，SARS-CoV在25-28度时都活的很好，在38度高温和>95RH的高湿度下才容易失活，那相当于盛夏最闷热的桑拿天了。

那是不是到了夏天气温一高，新型冠状病毒自己就死了，疫情就没了？这需要具体分析。在间接传染方面，尤其是带病毒的污染物，更高的温度和湿度，确实会使病毒活性降低更快。但对于直接近距离的飞沫传染，环境气候因素影响很小。数年前“中东呼吸综合征（MERS）”横扫中东，但基本只限于阿拉伯半岛范围，唯一例外的大爆发是2015年夏天在韩国。所以，不能靠天气，隔离措施才是关键。

不过派往武汉前线支援的好多医生护士战友们都被当地寒冷的天气困扰，因为中央空调不能开，有交叉传染的风险。在此呼吁社会各界，尤其是家电巨头们，可以考虑给抗疫前线的医生护士们多捐一些电暖设备啊。也建议电力公司为医护人员住所加强线路保证供电。全社会都参与进来为抗疫工作做贡献。

关于口罩

戴口罩是防止呼吸道感染的重要措施。

对于普通人的日常防护而言，普通医用口罩和N95口罩没有明显区别。

新型冠状病毒和其他呼吸道病毒一样，也是以飞沫/气溶胶传播为主。咳嗽、打喷嚏、说话都可能产生飞沫，距离越近浓度越高。如果遇到有咳嗽、打喷嚏这类症状的人，尽量保持1米以上的距离。

如果你自己有这些症状，则尽量戴口罩。

疫情期间尽量减少室内聚集，尤其是相对狭小而封闭的空间。

乘坐公共交通工具时最好戴口罩。

在户外宽敞开放的空间，感染的风险极低，并没必要戴口罩。

有出气阀的口罩能过滤吸进来的空气，但不能过滤呼出去的气，为了保护自己的同时也保护别人，不建议使用。

就口罩本身的过滤效果来讲，并非用一次就坏了。接诊新型肺炎的医护人员持续处于高风险的环境中，时间一长，口罩外层很可能已经吸附了病毒，所以规定要一次性使用，而且及时更换。

关于接触传染

（为什么要洗手？）

接触传染并不是病毒从皮肤直接突破进来。假如你手上喷了香水，感受到香味的是你的鼻子。如果手上不小心沾了病毒，同样也会有病毒挥发，然后吸到呼吸道里。尤其是不经意再揉揉眼睛摸摸鼻子，风险更高。公共场所的栏杆、扶手、门把手等是常见的污染来源，接触过后千万不能揉眼睛摸脸，要及时洗手。

通过结膜感染？

前面介绍过，2019-nCoV需要与肺部细胞表面的ACE2受体结合才感染。所以通过结膜直接感染的可能性不大。

为什么隔离的时间要2周？

人们并不是一感染立刻就会有症状，而是要经过一段时间才会发病，无症状的这段时间叫潜伏期。从目前看来新型冠状病毒肺炎的潜伏期大多数在2-10天，很少超过两周，所以可疑被感染的人需要观察2周才解除隔离。

为什么会有潜伏期？

潜伏期长更可怕吗？

是因为病毒需要时间繁殖到一定的数量（载量）才会导致明显症状。如果一开始就吸入了大量病毒，可能经过短时间的繁殖就足以导致症状了，潜伏期也更短。如果是少量吸入，病毒需要更长的时间才能达到这个量。当然实际情况会更复杂些。人体不是任由病毒随意繁殖的，免疫力好的可能直接就把它扼杀在萌芽状态。反过来病毒也试图抑制人体的免疫力，导致部分病人淋巴细胞减少。前面介绍过抗体的产生是需要一段时间的，潜伏期越长，相当于人体有了更多的时间来准备，从这个角度来说对病人是有利的。下面是个大致的示意图（冠状病毒是属于急性感染，所以黄线的那个可以忽略）。以当年的SARS来说，病毒载量在发病后10天左右到达高峰。

如何看待潜伏期也会传染？

一般来说，宿主携带的病毒载量够多，才对外有传染性，所以大部分传染病在潜伏期是不对外传染的。但在本次疫情中，一部分潜伏期的患者也能传染别人，比较特殊。不排除有部分患者可能最初仅有很轻度的症状，比如偶尔咳嗽一下但没有发烧，自己并不觉得有问题。潜伏期也传染，虽然容易增加病例数，但反过来看，也不全都是坏消息——对外传染说明病毒载量已经不少，却仍然没有明显症状（潜伏期），那么这个病毒的致病力可能确实要低一些。另外，毕竟是潜伏期，与真正发病相比病毒载量仍然要低很多，潜伏期能传染的也多是密切接触而没有防护的人，如家庭成员。因此有接触史的人员自我隔离14天很有必要。

感染后病情的严重程度由哪些因素决定？

在缺乏有效的抗感染治疗的情况下，如果感染了某种病原体，病情的严重程度大致是由下面3个因素共同决定：①病原体的致病力，②病原体的数量，③人体的免疫力。病原体致病力越强，数量越多，越能导致疾病；人的免疫力越弱则病情越重。

在人的免疫力方面，年龄越大、平时身体基础差的患者免疫力越低。WHO 2003年对SARS的病例做过总结， 65岁以上的患者死亡率>50%，而25岁以下的患者死亡率<1%。

https://www.who.int/csr/sars/archive/2003_05_07a/en/

所以我们更要重点保护好家里老人、孕妇、以及平时健康状况不太好的人。另一方面，即使是致病力强的病毒，如果只是少量接触，而且免疫力很好，病情也会相对轻。

再来看病毒吸入数量方面。作为一个传染病集中爆发的场所，当时海鲜市场环境中的病毒浓度应该是非常高的。摊主们长时间暴露其中，最容易大量吸入，所以总体病情严重。到了后期主要是人传人，病毒量毕竟没那么大，最容易被感染的是家庭成员或医护人员，因为他们持续跟患者接触。其他场合，假如某个公共环境的空气中仍然有少量病毒，在全民加强防护的情况下，吸入的病毒数量也会少很多。可以预料，后期的病例，轻症的会占大部分，平均潜伏期也应该比第一批患者更长。从目前实际病例来看确实有这样的趋势，并且陆续有越来越多轻症感染在家隔离治疗的成功实例。

根据国家卫健委公布的数据，到2020-1-30 16:35为止，全国确诊7826例，疑似12167例，死亡170例；湖北以外省市确诊3240例，死亡8例。真正的死亡率要到所有患者都有了最后的结果之后才能得出，但从趋势看来，整体比最初的轻。

为什么最早的那批患者非常严重？

国内专家非常迅速在顶级杂志Lancet上发表了2019-nCoV肺炎的41病例分析，死亡率15%，非常惊人。我们试着分析一下为什么会这样。

文章中纳入分析的是最早的一批住院患者，平均年龄49岁。这批患者大部分与海鲜市场有关。前面说过，在海鲜市场极有可能吸入的病毒数量巨大。平均年龄49正好是平时菜市场里的摊贩和顾客年龄的一个缩影。综合这些因素，相当于筛出了本来就容易病情比较重的一群人（吸入病毒量大，年龄偏大）。确实，第一个死亡病例是长时间在海鲜市场的一个摊主。

我们的新武器

前面讲的都是假设没有抗感染药帮助的情况。虽然SARS已经过去多年，但医学界并没有停止研究，而且也积累了不少经验。和当年SARS的时候相比，我们现在能更快速地检测确诊，治疗时也有了更多的武器，如，洛匹那韦/利托那韦（克力芝）、雷德西韦（remdesivir）等，还有其他许多备选药物正在筛选中。相关的疫苗现在也在加紧开发。对于危重症患者，我们现在的医疗支持措施也有了长足的进步。

说到洛匹那韦/利托那韦（克力芝），其实不是新药，而是作为抗艾滋病的药已经用了很多年。艾滋病病毒与冠状病毒一样都是RNA病毒。当年SARS早期，人们并不清楚病原体是什么。到了后期终于查明SARS-CoV是元凶，香港的医生曾在41位患者试用过这个药（很巧，也是41）。与疫情早期未用此药的111个病例相比，3周以后重症患者的比例明显降低（2.4% v 28.8%）。同时体外试验也证明它对SARS-CoV有效。另一组医生总结了75例的使用经验发现，在治疗一开始就用克力芝才有效，而等病情加重了才用则无效。

Thorax 2004; 59:252–256. doi: 10.1136/thorax.2003.012658

Hong Kong Med J 2003; 9:399-406 

要判断一个药是否有效，有很严格的标准，需要通过大规模随机临床试验来证明。因为当时SARS已近尾声，这个药也就没有机会再进行这样的验证了，所以医疗界无法承认它对SARS-CoV明确有效。但明智的做法是至少很值得进行尝试。不久前北大医院的王广发教授自己感染了新型冠状病毒，亲身体验洛匹那韦/利托那韦有效。北京协和医院2020年1月21日推出的《关于新型冠状病毒的肺炎诊疗建议》建议可试用此药。经过总结本次疫情以来的经验，国家卫健委在2020年1月27日最新发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)》也建议可试用洛匹那韦/利托那韦。本次疫情后期病例的严重程度比最初的轻，除了前面分析的原因，也有可能有抗病毒药的功劳。但是此药是否真的有效，还需要更多的临床验证。

社会也有一个“急性炎症反应”

如果把一个国家或社会比作“宿主”，把重大灾疫比作病原体的感染，社会的反应跟宿主的免疫反应其实是非常相似的。在一个成熟的社会，有很强的缓冲和消化能力（先天免疫），平时的各种问题通过完善的制度或常规措施就能解决，不需要牵涉过多额外的力量。而“急性炎症反应”就相当于第一道防线被突破后的恐慌和混乱，大范围的恐慌混乱本身也会带来严重的破坏。冬季本来就是普通感冒发烧的高发季节，患者数量巨大，平时自己吃点药就过去了。但如果在恐慌状态下，这些患者统统挤到了急诊和发热门诊去，不但增加了自己感染的机会，更会导致医疗资源严重耗竭，真正需要住院治疗的患者反而得不到及时地治疗。

现在看到国家已经动员全国各界参与抗疫，全社会高度认识到隔离的重要性，全国各地纷纷派出医护人员驰援湖北，专家们也根据治疗中的经验及时更新治疗方案。目前轻症患者在家隔离的方法也得到了普及，武汉两个大规模的专业医院也将在数日后建成。这些，都是“后天免疫”的体现。

展望和祝福

预计本次的新型冠状病毒疫情传播的病例数会远远超过当年的SARS，但最终真正严重病例的比例则远比SARS低。或许它可能更像是介于SARS和流感之间的一个疾病。在国家动用雷霆手段抗疫，全民重视隔离防护和手卫生的情况下，它的传播能力也会明显降低，再过一两周应该势头会开始消减。而且随着更多新的治疗措施陆续推出，感染后的危害程度应该也会进一步减轻。可以说全社会也正在由急性炎症期向强大的“后天免疫”转化中。

我们当年在更困难的条件下战胜了SARS，我相信也将在不远的未来战胜新型冠状病毒之疫。

留永健

医学博士  副主任医师

长期专注于呼吸内科临床和教学，尤其擅长复杂的肺部感染和弥漫性肺病的影像学分析诊断。因其丰富扎实的临床实战经验，协和内部人称“留哥”，又称“留神”。所讲授呼吸系统影像学相关的系列讲座，是深受住院医师和进修医师欢迎的课程。

文章来源：协和呼吸微信公众号

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