专家专栏 | 降低风险手术之后，卵巢癌等癌症之威胁依存

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作者：李志刚

作者单位：广东省医学科学院 广东省人民医院

预防性切除输卵管-卵巢，对某些特殊人群，可以达到降低罹患卵巢癌的风险，这样的措施逐渐为大家所熟知。MedPage Today的高级编辑Charles Bankhead最近在MedPage Today撰文介绍，降低风险手术之后，患者癌症的威胁依存，即在预防性输卵管-卵巢切除术后，出现的隐匿肿瘤、复发与新癌等方面的内容。

有一项系统综述显示，即使接受辅助化疗，预防性降低风险的输卵管-卵巢切除术也未能消除高危妇女患输卵管癌的风险。

在6000多名接受降低风险手术的患者中，有75名在手术时患有隐匿型输卵管癌。在包括随访数据研究的亚分析中，10名患者有疾病复发，24名患者新诊断手术后腹膜癌。

蒙特利尔麦吉尔大学的医学博士沃尔特戈特利布（Walter H. Gotlieb）等在Obstet Gynecol（妇产科）杂志报告的这篇综述认为，隐匿性恶性肿瘤（occult malignancy）更常发生于BRCA1阳性、年龄大和乳腺癌史者。

“该综述表明，尽管进行了充分的辅助治疗，但BRCA突变携带者或高危患者在降低风险的预防性输卵管卵巢切除术时所诊断的输卵管癌的隐匿型病例却存在着疾病复发和死亡的可能性。”综述作者谈及研究结果时如是说。

 “这印证了BRCA1和BRCA2突变携带者分别于40岁和45岁之前接受降低风险的输卵管卵巢切除术的美国国家综合癌症网络（NCCN）指南的有效性，对强大家族史已暗示着存在BRCAness的高危患者，也有额外的潜在获益。”

根据同时发表的编者按作者所言，与以往的研究相比，该分析结果在手术时隐匿型输卵管癌率较低（1.19%）。然而，却揭示了高危妇女隐匿癌之后癌症复发率高的“非常有趣”的额外发现（18.7%）。

休斯敦得克萨斯大学MD安德森癌症中心的医学博士Han T. Cun和Karen H. Lu在编者按中阐述：“总体而言，这种高复发率令人担忧，值得进一步探讨。更具体地说，应评估影响复发的因素，以确定谁处于危险之中，是否需要额外治疗，以及谁获益最大。”强调需要进行更多的研究，以确认结果，填补知识空白，并解决悬而未决的问题，从而回应大众关切。

Gotlieb等在简介中指出，以前的研究表明，在接受降低风险手术的BRCA突变携带者中，有0.6%至17%的隐匿型输卵管癌发生。隐匿性癌症表现出与原发性高级别浆液性卵巢癌相似的生物学行为。

恶性输卵管细胞具有固有的转移潜能和基因表达特征，与高级别浆液性卵巢癌重叠。此外，在伞端存在的微小浸润与转移潜能高和结局更差相关联，这可能与直接暴露到腹腔内有关。最近提出的“逃逸模型（escape model）”或许可以解释某些腹膜癌是由腹膜前驱病变（precursor）转化而来的，这与输卵管或卵巢中的最小疾病有关。

在此背景下，作者进行了系统的文献综述，以估计接受降低风险的输卵管-卵巢切除术的高危患者中隐匿型输卵管癌的患病率（prevalence）。搜索内容包括1946年至2019年发表的文章，考虑纳入分析中的文章是在2002年至2019年间发表的。

最终，该分析包括27项研究和总共6283名接受降低风险手术的高危患者。患者总人群涵盖2894名BRCA1携带者、1579名BRCA2携带者以及1810名因家族史而被认为处于高风险的妇女。

在手术中发现的75例隐匿型输卵管癌，汇总的发生率为1.2%，涉及中位年龄为53.2的亚群。75例癌症中，有10例在降低风险手术后17.8个月的中位月份复发，24例新发腹膜癌病例是在手术后中位42.6个月时出现。

如果想了解更多这方面的资讯，可以往下阅读，当然，更准确的信息依然是在原汁原味的原文之中。降低风险的输卵管-卵巢切除术，不是简单的一切了之，即使切，也有不少的细节值得关注。没有优质的病理科资源相匹配，就当下而言，也很难恰如其分地指导临床管理这类患者，至于将来，说不定还会有很多有意思的有关机制的探讨，与你我擦肩而过，譬如，慢慢会被熟悉的“前驱病变逃逸”概念，本文最后就有关于目前诸位可能略显陌生的这一术语的简介与原文出处。

系统综述主要内容

综述题为，降低风险的输卵管-卵巢切除术后隐匿型输卵管癌（Piedimonte S, Frank C, Laprise C, Quaiattini A, Gotlieb WH. Occult Tubal Carcinoma After Risk-Reducing Salpingo-oophorectomy: A Systematic Review. Obstet Gynecol. 2020;135(3):498–508. doi:10.1097/AOG.0000000000003702）

隐匿型输卵管癌发生在0.6-17%的接受降低风险的输卵管卵巢切除术BRCA突变携带者中，并表现为与原发性、高级别浆液性卵巢癌类似的生物学行为。这些恶性输卵管细胞具有固有的转移潜能和与高级别浆液性卵巢癌互相重叠的特定的基因表达谱。此外，在伞端中存在的组织学微小浸润与较高转移潜能和更差结局有关，这可能是直接暴露到腹腔所致。结直肠癌的最新数据进一步支持腹腔内癌（intraperitoneal cancers）“早期”诊断的潜在谬误，表明早期脱落播散的细胞通常出现种子转移，而癌瘤在临床上是检测不到的，通常小于0.01cm3。此外，最近提出的前驱病变逃逸（precursor escape）模型可以解释某些腹膜癌亚型，是腹膜如何从经历恶性转化的前驱病变发展而来，输卵管或卵巢中却只有最小病变。

方法与结果

研究者对文献进行系统综述，以估计接受降低风险的输卵管卵巢切除术的BRCA突变携带者和高危妇隐匿型输卵管癌的患病率。如果研究中已经报告，就同时计算包括复发率和降低风险的输卵管卵巢切除术后腹膜癌发病率等次要结果，以及任何预后因素。其数据来源是，使用OVID MEDLINE、EMBASE和ClinicalTrials.gov搜索1946年至2019年3月期间发表的文章，所用的关键字和MeSH术语由专业的医学图书馆员和联合著者选择。两名独立审阅者对摘要进行初筛，对完整文章进行第二次筛选。如果文章与研究问题无关，涉及不同的人群，或者没有报告隐匿性输卵管肿瘤，则弃用。使用非随机研究标准的方法学指数评估质量。

提取数据并记录在Excel数据库中。使用STATA完成隐匿癌森林图。在评估的2402项研究中，27项符合定性和定量分析的纳入标准。2002年至2019年，共有6283名患者接受了降低风险的输卵管卵巢切除术：2894例BRCA1、1579例BRCA2和1810例基于家族史的高危病例。其中，75名患者在手术时诊断为隐匿型输卵管癌（occult tubal carcinoma）。汇总的患病率为1.2%，中位年龄为53.2岁（范围42.4-67）。在18项报告随访数据的亚分析中，报告了在中位随访52.5个月之后的10例复发（18.7%，95% CI 7.5-53%）以及24例降低风险的输卵管卵巢切除术后腹膜癌（0.54%，95%CI 0.4-1.9%）。BRCA1、年龄较大和既往的乳腺癌史更常与隐匿性恶性肿瘤有关。

讨论

在BRCA突变携带者和高危患者的汇总样本中，在降低风险的输卵管卵巢切除术时，隐匿型输卵管癌的患病率为1.2%，所观察到的率处于文献中报告的0.6-17%范围的低端。辅助治疗往往不一致，然而，尽管许多患者接受含铂化疗，复发率仍为18.7%。此外，在初次手术无病变时，以及孤立的输卵管上皮内癌情况下，发生降低风险的输卵管卵巢切除术后腹膜癌。这一综述表明，BRCA突变携带者或高危患者降低风险的输卵管卵巢切除术时诊断的隐匿型输卵管癌病例，即使辅助治疗充分，也有可能疾病复发和死亡。

这验证了国家综合癌症网络指南，对BRCA1和BRCA2突变携带者，分别在40岁和45岁之前，建议降低风险的输卵管卵巢切除术的必要性，也昭示着存在“BACAness”强大家族史的高危患者额外的潜在获益。此外，严格的病理方案推广应用，也增加了隐匿癌和前驱病变（包括浆液性输卵管上内皮癌、p53印记、早期浆液性增殖）的检出率。除了伞端的广泛取材，作者观察到，在降低风险的输卵管卵巢切除术时，高龄、以往乳腺癌史和BRCA1状态者中，更常诊断隐匿型输卵管癌。

接受降低风险的输卵管卵巢切除术患者中位年龄为53.2岁。一项评估乳腺癌患者在降低风险的输卵管卵巢切除术时中位年龄的子分析发现，所有微小浸润性输卵管癌的患者（n=53）年龄都超过40岁，而前驱病变则更常见于年龄小于40岁妇女。此外，在Sherman等人进行的多变量分析中，绝经后状态与卵巢和输卵管肿瘤风险增加（死亡率为4.8，95%CI 1.8-13.2）有独立关联。Zakhour等人报告，与良性发现（54抑或46岁）相比，隐匿癌患者在降低风险的输卵管卵巢切除术时，中位年龄较高。所有研究报告的输卵管癌均为年龄40岁以上的患者，也支持国家综合癌症网络指南推荐。

有2513名患者报告乳腺癌既往史。包含63名患者的一个回顾性队列，在已知乳腺癌和BRCA突变的妇女人群中，检测降低风险的输卵管卵巢切除术后，前驱病变和恶性肿瘤的发生率。他们报告了三例隐匿型输卵管癌病例，为II期或III期，强调乳腺癌患者隐匿型输卵管癌的患病率较高，需要较早实施输卵管切除术。有乳腺癌既往史的患者，更有可能选择接受输卵管切除手术，造成潜在的选择偏倚，并且是大多数所囊括的研究中常见的混杂因素。大多数病例发生在BRCA突变携带者。然而，12项研究只包括基于家族史的乳腺癌和卵巢癌高危患者，而不考虑BRCA状态，导致各项研究的定义有所差别。

一项研究使用了乳腺癌终生风险大于10%作为定义，而另一项研究却是使用大于25%。在这些研究中，包括高危患者，其中两个病例报告是在BRCA状态未明的患者中，支持了“BRCAness”在高危家庭中的概念。在精心设计的前瞻性系列中，411名高危妇女在欧洲接受了降低风险的输卵管卵巢切除术（包括BRCA突变、BRCA野生型和BRCA未知），有两例隐匿输卵管恶性肿瘤：一例在患有BRCA1突变的病人中，一例在BRCA状态未知的病人中。

在英国家族性卵巢癌筛查研究中，BRCA状态不明的患者癌症发病率（carcinoma rate）为1%，BRCA突变携带者为5%，这表明在高危女性中，无论突变状态如何，都有隐匿型输卵管癌之风险。自从引入严格的病理方案之后，大多数中心微小浸润性输卵管恶性肿瘤率更加准确，否则会被漏掉。19项研究报告使用病理分期方案，最常用的是广泛切片和检查伞端方案。Powell等报告的111名接受降低风险的输卵管卵巢切除术妇女中，只有67个标本是采用完整的病理分期方案。在降低风险的输卵管卵巢切除术时，检测到4例隐匿癌，随后又发现2例原发性腹膜癌，原因是在降低风险的输卵管卵巢切除术时，输卵管的切片不当。

该文作者回看1998年的一个标本，发现一例0.1厘米的隐匿性卵巢癌，而之前却未观察到。事实上，这4例输卵管癌是发生在47名接受完整病理分期的妇女中，随后在这些妇女中没有发现腹膜癌，这表明病理方案是诊断所有微小浸润癌病例所必需的。Rabban等人还查阅了1998年至2009年间102名因BRCA1或BRCA2接受降低风险的输卵管卵巢切除术妇女的标本，并应用了多步骤病理切片方案。随后在伞端发现了一例浸润性浆液性输卵管癌病例，但未能得到治疗或随访方面资料。两名患者分别在22个月和62个月时，罹患降低风险的输卵管卵巢切除术后腹膜癌；只有一例在检查初始标本后发现微小的卵巢肿瘤。

在18项研究中，报告了10次复发（18.7%），尽管接受了辅助化疗；从降低风险的输卵管卵巢切除术开始到发生癌的中位时间为17.8个月，与高级别浆液性癌复发的预期时间框架一致。其中三次复发发生在I期或微小浸润性输卵管癌之后；其他病例为II期或III期。附录3报告了综述作者所在中心的另一个病例，可在aOG/B734 http://links.lww.com/在线查阅。

因此，尽管就诊时没有临床病变，但存在复发的倾向，即使是I期或更早的情况下也是如此。此外，在初始手术中没有任何疾病的情况下，降低风险的输卵管卵巢切除术后腹膜癌的病例，引发了对有关BRCA携带者输卵管前驱病变生物学行为的思考。假定机制包括切除附件不完全、在2009年之前缺乏病理切片方案，以及游离的输卵管上皮内癌和其他前驱病变（如早期浆液性增殖）的转移潜能。在2009年之前，切除附件不完全和缺乏病理切片方案占了大多数病例。

关于腹膜癌

2004年，Olivier等人报告了三例原发性腹膜癌病例。在其中两例中，患者在最初的减少风险手术中没有进行输卵管切除手术；另一个病例由于粘连，而在原位保留左侧输卵管。Domchek等人还报告了三例原发性腹膜癌；在随后对标本审核时，三分之二病例卵巢和输卵管检查欠全面。

对原发性腹膜癌的更为常见解释是，在初始降低风险的输卵管卵巢切除术标本中存在浆液性输卵管上皮内癌。在24例降低风险的输卵管卵巢切除术后腹膜中，在初始诊断时有浆液性输卵管上皮内癌。Zakhour等人报告了5例原发性腹膜癌病例；3例在降低风险的输卵管卵巢切除术时病理为良性，9例中有2例分别在42个月和32个月发生浆液性输卵管上内皮癌。

此外，Blok等人报告了2000年至2016年间在荷兰对527名因BRCA接受降低风险的输卵管卵巢切除术患者，16年的随访资料。四例游离性浆液性输卵管上皮内癌（50%）中有2例分别在118个月和80个月，在降低风险的输卵管卵巢切除术后发展为腹膜癌。有趣的是，最终的腹膜癌标本中的Tp53突变与浆液性输卵管上皮内癌细胞（TP53外显子8[c.817C N T.p.R273C]和TP53外显子4[c.249_250delGG]的突变相同，这意味着浆液性输卵管上皮内癌的恶性潜能。

Stewart等人报告一例从最初手术开始72个月就发生降低风险的输卵管卵巢切除术后腹膜癌的病例。然而，病理方案的广泛采用已导致更频繁地诊断出意义不明浆液性输卵管上皮内癌，而这些诊断对分期或辅助治疗的影响并不确定，应在后续研究中进一步评估。

从降低风险的输卵管卵巢切除术到检出腹膜癌汇总的中位时间为42.5个月，表明接受降低风险的输卵管卵巢切除术的BRCA突变患者应长时间随访。因此，这项研究证实，降低风险的输卵管卵巢切除术时发现的隐匿癌，具有在与高级别盆腔肿瘤相似的时间范围内复发的倾向，并随着严格病理方案引进使用而减少，重视根据指南的降低风险的输卵管卵巢切除术年龄（BRCA1小于40岁，BRCA2小于45岁）。

综述的不足与局限性

研究设计存在异质性，有些研究只关注BRCA突变携带者，而另一些研究则包括基于家族史的高危患者，以及降低风险的输卵管卵巢切除术时BRCA状态未知。此外，在这些研究中招募的患者大多参与机构组织的遗传癌症项目。根据多学科讨论、预测风险和基因测试结果，选择接受降低风险的输卵管卵巢切除术的患者，而所有这一切均为偏倚的根源，并导致所选研究之间的不一致性。

因此，所有文章中的数据都受到选择偏倚的影响，因为那些被认为风险较高的患者选择以非随机方式接受降低风险的输卵管卵巢切除术。纳入的所有研究都有严格的病理方案，减少了检测偏倚。

本研究中只包括中等至高质量研究（非随机研究的方法学指数得分大于8）。此外，只有18项研究报告了本研究所需的所有具体结果，并纳入到亚分析中，然而，主要结果是在接受降低风险的输卵管卵巢切除术时输卵管癌的患病率（prevalence），这是从纳入的所有研究中总结出来的。

两项研究是有对照组的，但两项研究的对照组之间却有所差异，对照组未发现隐匿型输卵管癌病例，因此统计检测存在困难。然而，这些病例仍可用于计算患病率。此外，所有病例报告，尽管有关，都排除在本系统综述之外。

编者按主要内容

同时发表的编者按，题为接受降低风险的输卵管卵巢切除术高位妇女悬而未决的问题（Cun HT, Lu KH.Unanswered Questions in High-Risk Women Undergoing Risk-Reducing Salpingo-oophorectomy. Obstet Gynecol. 2020;135(3):495–497. doi:10.1097/AOG.0000000000003733）。

近15年来，降低风险的输卵管卵巢切除术一直是BRCA1或BRCA2突变患者管理的基石，以降低卵巢和输卵管癌的风险。此外，在BRCA1或BRCA2突变携带者中，降低风险输卵管卵巢切除术已被证明能够降低整体死亡率。降低风险输卵管卵巢切除术实施标准要求，通过切片和广泛检查输卵管伞端，对输卵管和卵巢进行严格而全面的病理审核。因此，这种方法发现了微小病变，如隐匿型输卵管癌和卵巢癌以及浆液性输卵管上内皮癌。尽管对BRCA突变患者来说，减少风险的输卵管卵巢切除术有明确获益，但偶尔发现的隐匿性癌却会带来临床上的不确定性。由于缺乏证据，我们并不明确如何就额外的手术、化疗要求或复发风险等向患者提供咨询。 

Piedimonte等人的综述直指接受与降低风险的输卵管卵巢切除术高危患者隐匿型输卵管癌风险和结局等相关的有价值的问题。对27项研究的系统综述发现，在高危患者手术时，隐匿型输卵管癌的汇总的患病率（prevalence）为1.19%。与以前的两项前瞻性研究相比，这一水平较低，包括了GOG-0199，其隐匿癌的患病率为2.6%，更具体地说，BRCA1突变携带者的患病率为4.6%，BRCA2突变携带者为3.5%，非携带者为0.5%。Finch等人进行的另一项研究表明，BRCA1突变携带者接受预防性卵巢切除术时患病率相似，为4.2%。这凸显了突变状态为临床结局提供精确管理建议的重要性。

目前综述纳入了包括所有高危妇女的研究，如BRCA1突变携带者、BRCA2突变携带者以及基于家族史的高危妇女。概括忽略我们在精准医学上所取得的进步，这使我们能够将突变，而不仅仅是家族史，与特定的风险和由此产生的建议联系起来。例如，目前美国国家综合癌症网络指南根据特定突变有不同的建议，包括BRCA1、BRCA2、BRIP1、RAD51C和RAD51D。因此，强烈主张患者应进行基因测试，以确定其卵巢癌风险，并推动后续就围绕降低风险输卵管卵巢切除术和预防选择做出决策。

系统综述的其中一个耐人寻味的结果是，高危妇女隐匿癌后癌症复发率高达18.7%。其中一些病例发生在降低风险的输卵管卵巢切除术时就发现患有晚期卵巢癌或输卵管癌的妇女。对于众多这类妇女而言，并不清楚在降低风险的输卵管卵巢切除术之前，有无症状，CA 125水平是否升高，或者是否有异常的超声结果。此外，在综述中，患者年龄从42岁到67岁不等，癌症发生中位年龄为53.3岁，远远超过所推荐的降低风险的输卵管卵巢切除术的年龄。因此，这种复发率是否适用于根据指南建议，进行降低风险的输卵管卵巢切除术的妇女，目前还不能确定。总体而言，这种高复发率令人担忧，值得进一步探讨。更具体地说，应评估影响复发的因素，以确定是谁处于危险之中，是否需要额外治疗，以及谁获益最大。

Piedimonte等人发现，在降低风险的输卵管卵巢切除术后，腹膜癌的发病率为0.54%。作者推测，在降低风险的输卵管卵巢切除术后，腹膜癌的可能机制包括“附件非完整切除、2009年之前缺乏病理切片方案，以及孤立的浆液性输卵管上皮内癌转移潜能”。另外，Song等人最近提出了“前驱病变逃逸”的概念：沿着腹膜的脱落的前驱细胞，最终在腹腔内发生恶性转化。这些BRCA相关癌症的生物学是复杂的，但知之更多将有助于洞察有效预防和管理的奥妙。

最后，系统综述固有的设计容易产生偏倚和局限性，限制了整体的临床效用。作者认识到，纳入患者的选择偏倚，但报告和公布偏倚也限制了研究的结论。例如，尽管在关于隐匿性恶性肿瘤患病率的初步分析中包括了27项研究，但只有18项研究报告了复发。此外，许多研究中还缺乏随访、治疗和BRCA突变状态。这些额外的细节也许能够说明就复发所提出来的问题。

综上所述，这一系统分析的结果确实强调了遵循国家指南的重要性，譬如，国家综合癌症网络或妇科肿瘤学会和美国妇产科医生学会对高危病人的联合指南。指南建议包括BRCA1突变携带者35至40岁、BRCA2突变携带者40至45岁或完成生育时，接受降低风险的输卵管卵巢切除术。在45至50岁之间的BRIP1、RAD51C和RAD51D的突变携带者中也考虑降低风险的输卵管卵巢切除术。目前，在高危妇女中，输卵管切除术并不视为降低风险的标准处理，但正在探讨之中。妇女选择手术预防试验（The Women Choosing Surgical Prevention trial）是前瞻性的多中心试验，在遗传性卵巢癌风险增加的妇女，评估与降低风险的输卵管卵巢切除术相比较，延迟卵巢切除术的输卵管切除术的价值。初步结果显示，胚系突变的高危妇女，如果接受延迟卵巢切除术的输卵管切除术，与接受降低风险的输卵管卵巢切除术即使给予激素治疗妇女相比较，癌症困扰显著减少，更年期症状显著减少。

总之，这一系统综述表明，降低风险的输卵管卵巢切除术时发现患有隐匿性癌症的高危妇女，却有着相当高的复发比率（18%），令人堪忧，需要深入研究加以确认。此外，认识仍然存在差距，众多问题依然悬而未决。这包括应了解早期BRCA相关癌症的自然史和生物学行为，以帮助制定合理、有效的预防策略。在这些问题得到解答之前，我们鼓励卫生保健提供者运用已知的有效决策方法，指导高危患者接受降低风险的输卵管卵巢切除术，重点关注年龄与突变状态。

“前驱病变逃逸”概念

关于“前驱病变”，题为输卵管，“前驱病变逃逸”与缩小高级别浆液性癌起源认知差距一文（Soong TR, Howitt BE, Horowitz N, Nucci MR, Crum CP. The fallopian tube, "precursor escape" and narrowing the knowledge gap to the origins of high-grade serous carcinoma.Gynecol Oncol. 2019;152(2):426–433. doi:10.1016/j.ygyno.2018.11.033），摘要与亮点如下。

摘要

--高级别浆液性癌（HGSC）通过TP53突变与浆液性输卵管上皮内癌（STICs）相关。

--然而，许多扩散性的HGSC与STICS无关。

--许多没有STICs的输卵管含有良性表现并伴有TP53突变的早期浆液性增殖（ESP）。

--许多ESP与HGSC共享TP53突变，这意味着早期的“前驱病变逃逸”与后来的上皮内转化有关。

 --“前驱病变逃逸”进一步将输卵管与HGSC连接一起，但对预防和早期发现HGSC，却带来潜在的挑战。

作者简介

李志刚

主任医师 临床医学博士

广东省医学科学院 广东省人民医院 妇科

中华医学会妇科肿瘤学分会委员，广东省医学会妇产科分会副主任委员、广东省医学会妇产科分会妇科肿瘤学组副组长、广东省抗癌协会妇产科分会常委、广东省医师协会妇产科分会常委、广东省健康管理学会妇产科分会副主任委员。

1990年毕业于暨南大学医学院，获医学学士学位。1996年毕业于中山大学肿瘤防治中心，获肿瘤学硕士学位；2000年中国医学科学院北京协和医院妇产科，获临床医学博士学位。

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