专家专栏 | ASCO2020年会抢先看的妇瘤研究资讯真会改写NCCN指南吗？

作者：李志刚

单位：广东省医学科学院 广东省人民医院 妇科 

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，举世瞩目。受COVID-19疫情影响，2020年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2020）将于美国东部时间2020年5月29至31日以线上会议的形式举行。

当地时间5月13日，ASCO官网公布了ASCO 2020大会会议摘要。笔者以为备受关注的涉及妇瘤的研究有四项。

德国AGO主导的DESKTOP III/ENGOT-ov20研究的最终分析结果露出真容，据称，这是一项有望为复发性卵巢癌实施二次肿瘤细胞减灭术获益与否的纷争画上休止符的临床试验。另一项研究目的类似的SOC1/SGOG-OV2试验的初步报告也同时出炉。简而言之，两项研究均认为，复发性卵巢癌二次手术能够获益，观点与GOG0213试验结论相左。

早期宫颈癌根治性手术后补充治疗的STAR研究，旨在探讨IB1-IIA2期宫颈癌根治性手术后，序贯放化疗或单独放疗或同步放化疗孰优孰劣。

SOLO-2研究也将公布最终总生存（overall survival，OS）数据，直指奥拉帕利作为维持治疗对于BRCA1/2突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的最终疗效。

本文分别介绍上述四项研究的摘要，并尝试阐述试验结果可能对NCCN指南的影响。毕竟，研究能否被权威指南所采纳，有时，更令人翘首以待吧。

关于铂敏感复发卵巢癌患者的二次肿瘤细胞减灭术

有两项研究涉及复发性卵巢癌的二次肿瘤细胞减灭术。

评估复发性卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术影响的随机III期研究：AGO DESKTOP III/ENGOT-ov20 的最终分析（临床试验信息：NCT01166737）

背景：复发性卵巢癌（recurrent ovarian cancer，ROC）中二次肿瘤细胞减灭术（secondary cytoreductive surgery）的作用，争论不休数十年。最近对未经选择患者的试验结果未能显示OS获益。

方法：无铂间隔（platinum-free interval，TFIp）超过6个月、第一次复发的卵巢癌患者，如果AGO评分阳性（PS ECOG 0、腹水≤500ml而且初始手术彻底切除），则符合条件，并前瞻性随机分组接受单纯二线化疗或二次肿瘤细胞减灭术后再行相同化疗；推荐铂联合方案。在这一优势试验中，OS为主要终点。

结果：2010到2014年间，407名患者随机入组。75%的患者无铂间隔（TFIp）超过12个月。206名患者分配到手术组，其中187名（91%）患者最终接受手术。75%的患者达到彻底切除（complete resection）。两组中近90%接受含铂的二线化疗。主要终点分析表明，接受手术与没有手术的患者，其中位OS分别为53.7和46.2个月（HR：0.76，95%CI 0.59-0.97，p=0.03）；中位PFS（无进展生存，progression-free survival）分别为18.4和14个月（HR：0.66，95%CI 0.54-0.82，p<0.001），开始第一次后续治疗时间（first subsequent therapy，TFST）的中位数为17.9与13.7个月，结果对手术组有利（HR：0.65，95%CI 0.52-0.81，p<0.001）。根据治疗结局的分析表明，与未手术的患者相比，彻底切除（complete resection，CR）患者的OS获益超过12个月（中位数 60.7对46.2个月）；接受手术但切除不彻底（incomplete resection）患者结局甚至更差（中位数为28.8个月）。手术和无手术组60天死亡率分别为0和0.5%。3.7%的手术患者再次剖腹探查。两组之间，更重要的3/4级不良事件无显著性差异。

结论：这是首项在卵巢癌中证实有意义生存获益的手术研究（surgical study）：对第一次复发、TFIp超过6个月并经过AGO-评分阳性筛选出来的患者，手术显著改善OS、PFS和TFST，而术后病率（morbidity）可接受，因此，合适患者应给予手术。获益尤其见于彻底切除的患者，这一点彰显了选择理想患者（例如通过AGO评分）以及选择具有专门技能而且彻底切除可能性高的治疗中心的重要性。

晚期复发卵巢癌中二次肿瘤细胞减灭术的随机III期试验：SOC1/SGOG-OV2。

背景：在中国，二次肿瘤细胞减灭术（secondary cytoreductive surgery，SCR）一直是某些卵巢癌患者数量多（high volume）的癌症中心的标准治疗，在过去20年中，大多数患者倾向于手术。尽管GOG213研究显示OS无获益，但针对经选择患者以及与某些地区的临床处理之间矛盾的争论仍然不绝于耳。

方法：第一次复发的无铂间隔（platinum-free interval，PFI）超过6个月的卵巢癌，如果iMODEL评分与PET-CT图像相结合预测为潜在的R0患者，即随机分组到SCR再化疗（手术组）或单纯接受2线化疗（无手术组）。联合主要终点是PFS和OS。第二个终点是累积的无治疗生存（accumulated treatment-free survival，TFSa），其定义为总体生存时间（overall survival time）减去随机化后的手术和化疗时间。报告PFS分析和TFSa 的中期分析结果。

结果：2012到2019年，357名患者随机分组。未手术组的175名患者中6.3%接受手术，而未手术组超过第二次复发患者的交叉率是36.9%（也就是说，化疗组患者第二次复发后接受手术治疗占比为36.9%）。两组中分别有97%和96%的患者接受含铂二线治疗。总体上，彻底切除（R0）率为76.7%，而iMODEL评分>4.7患者为61.1%（也就是说，评分>4.7患者的R0切除率为61.1%）。60天的死亡率在手术和未手术组中均为0%。术后30天≥3级并发症率为5.2%。中位随访时间为36.0个月。手术和未手术组中位PFS分别为17.4对11.9个月（HR：0.58，95%CI 0.45-0.74，p＜0.001）。开始第一次后续治疗的时间（time to start of first subsequent therapy，TFST）中位数是18.1个月对13.6个月，结果有利于手术组（HR：0.59，95%CI 0.46-0.76）。1.1%和10.1%患者在二线治疗中接受贝伐单抗和PARPi的维持治疗。OS和TFSa数据尚未成熟。中位TFSa在手术R0亚组未达到，未手术组为39.5个月（HR：0.59，95%CI 0.38-0.91）。手术组的TFSa显示出比未手术组更好的长期生存（限制平均生存时间从60个月到72个月）。

结论：在经选择的患者中，SCR显著延长PFS。TFSa的中期分析表明，SCR可能有助于长期生存。

笔者浅见

卵巢癌复发后的手术，主要针对的还是铂敏感复发患者而言。2019年底，GOG0213结果率先出炉，有认为，其结论并没有撼动二次肿瘤细胞减灭术的地位。如今，两项类似研究同时亮相，特别是DESKTOP III/ENGOT-ov20，应该是对多年来NCCN一直推崇的立场增添了高级别的证据，因为指南一直说的很清楚，对铂敏感复发卵巢癌可以考虑手术。既然是考虑，考虑的结果就是做或者不做。

如果说GOG0213最受诟病的是选择患者的随意性，而这两项研究在选择患者时却非随心所欲，而是用评分来判断，这可能是目前能做到的最为客观的评估手段。

未来，NCCN指南更新时，是否会推荐AGO评分或者iMODEL评分综合PET-CT影像学检查帮助临床医生做决策呢？另外，在关注NCCN指南态度变化之时，也不妨多加留意ESMO／ESGO欧洲重要指南的动向，也肯定不是浪费时间之举。

不知道大家有无注意到，德国主导DESKTOP III研究的分析结果之一提示，接受手术但切除不彻底（incomplete resection）患者结局甚至更差（中位数为28.8个月，而直接化疗为46.2个月，相差17.4个月），换言之，不彻底的手术是比直接化疗还要糟糕。四分之一可能切除不彻底，是否也暗示着，一旦决定了手术，就要全力以赴，尽洪荒之力，否则，不如干脆化疗。然而，也必须承认即使努力，也不见得能如愿。

可见，抉择的艰难。

关于铂敏感复发卵巢癌患者，PARP抑制剂维持治疗的结局

SOLO2/ENGOT-ov21 的最终总生存（OS）结果：评估BRCA突变的铂敏感、复发性卵巢癌患者奥拉帕利维持治疗的 III期临床试验

背景：SOLO2（ENGOT ov-21；NCT01874353）显示，与安慰剂相比较，BRCA突变（BRCAm）的铂敏感复发卵巢癌（platinum-sensitive relapsed ovarian cancer，PSROC）使用PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗，在统计学上显著改善13.6个月的无进展生存（progression-free survival，PFS）（风险比[hazard ratio，HR] 0.30）。与安慰剂相比较，奥拉帕利维持疗法显著改善第二次进展或死亡的时间（Pujade-Lauraine等在2017年的柳叶刀杂志上发表结果），并观察到所带来的质量调整的PFS获益（Friedlander等在2018年柳叶刀肿瘤杂志上发表结果）。本研究报告SOLO2预设的最终的OS分析结果。

方法：BRCAm、接受≥2线治疗并对最近的以铂为基础的化疗有反应的铂敏感复发卵巢癌，使用奥拉帕利（300 mg bid片剂）维持或安慰剂治疗。根据对先前化疗（完全与部分）反应和无铂间隔的时长（6-12个月或12个月）分层。次要终点为OS。唯一预设的OS敏感性分析是在Myriad胚系BRCAm亚组（Myriad BRAC分析测试）中的OS分析。

结果：在最终数据截止时间（2020年2月3日），两个治疗组的中位随访时间为65个月。在完整分析集（FAS；未进行交叉调整；38.4%的安慰剂组患者交叉使用了PARP抑制剂）中，与安慰剂相比较，观察到奥拉帕利OS风险比（HR）为0.74（95%置信区间[CI] 0.54-1.00）的长期治疗获益。在5年时，根据Kaplan-Meier估计，奥拉帕利组中28.3%以及安慰剂组的12.8%的患者依然存活，并且未接受后续治疗；42.1%的奥拉帕利组和33.2%的安慰剂组患者还存活。奥拉帕利的长期耐受性与以往报告的基本一致。

结论：在SOLO2的最终分析中，奥拉帕利的维持治疗相较于安慰剂，中位OS前所未有地延长了12.9个月。这是首个采用奥拉帕利片剂进行的研究，是自研究19（NCT00753545）以来的第一项为BRCAm的PSROC提供长期随访和最终数据的研究。

笔者浅见

关于铂敏感复发卵巢癌，化疗或手术后再化疗达到CR（完全缓解）或PR（部分缓解）的患者，如果采用PARP抑制剂维持治疗，携带BRCA突变者为首选，这在最新的2020年第一版卵巢癌NCCN指南已经明确推荐。因此，SOLO-2的最终分析结果使得这一建议更有底气了。似乎已经暂时没有必要修改。

携带BRCA突变患者，复发了，奥拉帕利组OS获益超过12个月，安慰剂组的中位OS也超过3年。从复发入组后所计算的生存率看，五年时，依然存活也未接受后续治疗患者，奥拉帕利组为28.3%而安慰剂组为12.8%；5年生存率奥拉帕利组为42.1%，安慰剂组为33.2%，相差不足10%。当然，笔者也不是很清楚这样看疗效，是否完全合理。复发后的OS，影响因素实在太多了。

最近，英国的一项真实世界研究发现，在使用PARP抑制剂之前，患者的中位OS是19.3个月，当然只是指铂敏感复发者，没有区分有无BRCA突变。

因此，无论如何，越来越多的证据都指向PARP抑制剂给卵巢癌患者带来的踏实希望。

关于早期宫颈癌术后的辅助治疗

IB1-IIA2子宫颈癌根治性子宫切除术后辅助治疗中序贯放化疗还是单纯放疗或同期放化疗（STARS 研究）：随机、对照、开放、III期试验（临床试验信息：NCT00806117）

背景：早期宫颈癌具有不良病理因素患者在根治性手术后辅助放疗中增加化疗是否改善结局，以往研究数据有限。

方法：这是一项前瞻性随机试验，包括2009 FIGO分期IB1-IIA2宫颈癌、鳞状细胞、腺癌或腺鳞癌患者，在根治性子宫切除术后至少有一个不良因素。患者按1：1：1比例随机分组，接受单纯辅助放疗、每周一次顺铂（30-40mg/m²）的同期放化疗或21天一个周期的顺铂（60-75mg/m²）加紫杉醇（135-175 mg/m²）的序贯放化疗，放疗前后分别给予2个周期。主要终点是无病3年时无病生存率（disease-free survival）。

结果：共有1，048名患者参与研究（单纯放疗350例，同期放化疗345例，序贯放化疗353例）。整体上，中位随访时间为56个月，患者中位年龄为48岁。大多数患者（75%）为IB1或IIA1期。除了单纯放疗组中淋巴结受侵率最低之外，三组在组织学亚型，淋巴脉管浸润、宫旁、手术切缘和深部间质浸润、肿瘤分级率，微创手术使用率，新辅助化疗等方面相似。在意向治疗人群中，与单纯放疗和同期放化疗相比，序贯放化疗与无病生存率更高（3年率，90.0%对82.0%，HR：0.52，95% CI, 0.35到0.76；90.0%对85.0%，HR：0.65，95% CI, 0.44到0.96）相关，在对淋巴结受侵进行调整后仍然存在差异。与单纯放疗相比，序贯放化疗与总体生存率更高（5年率，92.0%对88.0%，对癌症死亡的HR：0.58，95% CI，0.35到0.95）有关。然而，在同期放化疗或单纯放疗患者中，无病生存和癌症死亡风险均无差异。

结论：在这项试验中，早期宫颈癌根治性手术之后，是序贯放化疗而不是同期放化疗要比单纯放疗，带来更高的无病生存和更低的癌症死亡风险。

笔者浅见

毋庸置疑，早期宫颈癌术后，有不良的预后因素，需要补充治疗，以改善其最终的生存状况。目前的主要治疗模式，同期放化疗或者单纯放疗，其依据仍然是数十年之前欧美国家临床试验数据，当然都是高级别的证据。

时过境迁，新治疗方式的探讨，更显可贵。期待着研究全文的发表，期待着NCCN指南在修订时能够关注到关于序贯放化疗的探索结论。

另外，至少在目前，早期宫颈癌术后补充治疗时，包括NCCN在内的重要指南一般还是做如下推荐，存在病理中危因素则单纯放疗，存在高危因素则同期放化疗。而序贯放化疗该用于哪类患者更好呢？高危？中危？还是只要有一个因素均可考虑？

总之，一次盛会，总有一些期盼。盛会都没有正式拉开帷幕，各色各样的抢先，早已登场。笔者也凑个热闹，要是真的能押中什么，也不是空穴来风，无稽之谈吧。

专家简介

李志刚 主任医师 临床医学博士

广东省医学科学院 广东省人民医院 妇科

中华医学会妇科肿瘤学分会委员，广东省医学会妇产科分会副主任委员、广东省医学会妇产科分会妇科肿瘤学组副组长、广东省抗癌协会妇产科分会常委、广东省医师协会妇产科分会常委、广东省健康管理学会妇产科分会副主任委员。

1990年毕业于暨南大学医学院，获医学学士学位。1996年毕业于中山大学肿瘤防治中心，获肿瘤学硕士学位；2000年中国医学科学院北京协和医院妇产科，获临床医学博士学位。

责任编辑：扶摇直上

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