病例分析室 | NO.49 “特殊”围绝经期异常子宫出血病案一例分析
分享人：周坚红、阮菲
撰写人：王文仙、张弢
一、病例简介
患者，女，47岁，已婚，1-0-0-1，因“经量增多、经期延长1年余，加重7月”入院。
现病史: 患者1年前无明显诱因出现月经经量增多，月经第2-3天最明显，约湿透5-6片卫生巾/天，伴较多血凝块，经期由原来的7天延长至10天，月经周期无明显改变，无腹痛腹胀，无头晕心悸，无黑朦等不适，曾至当地医院就诊，具体诊断不详，予“缩宫素”治疗，治疗期间经量增多情况有好转，但未予重视，未行进一步诊治。7月前患者因“月经异常伴乏力”至衢州市人民医院就诊，查血红蛋白37g/L，查HPV阳性，TCT未见恶性细胞，急诊予“异常子宫出血，重度贫血”收住院，予“静滴缩宫素及输注红细胞悬液4个单位”急诊处理后行“分段诊刮+宫颈活检+左炔诺孕酮环置入术”，术后病理提示：（宫颈活检及颈管组织）黏膜慢性炎伴鳞化，（宫腔内容物）少量增生期子宫内膜。术后患者上述症状明显改善，放环后3个月当地医院复诊，查超声提示环位正常。10余天前患者无诱因下再次出现阴道流血，量多，第3天发现节育器自行脱落，每天湿透约5-6片夜用卫生巾，伴较多血凝块，持续至今仍未净；伴乏力感，无腹痛腹胀，无头晕黑朦，遂来我院急诊，查血红蛋白55g/L，超声提示“子宫内膜厚0.26cm（双层），宫区见多个低回声，较大3.6*3.2*2.8cm，左卵巢内见多个囊性回声较大2.3*2.4*1.7cm，内液清，左卵巢旁见2.1*1.6*0.9cm偏低回声，内见血流”，急诊拟“重度贫血，异常子宫出血”收住入院。
外院确诊“终末期肾病、肾性高血压”1年半，现每日行腹膜透析2次，予“厄贝沙坦片1片口服每日1次+苯磺酸左旋氨氯地平片1片口服每日1次”降压治疗，自测血压控制平稳。
既往史：2018-10温州医科大学附属第一医院诊断“慢性肾炎综合征，慢性肾脏病5期，肾性贫血，肾性高血压，腹膜透析，系统性红斑狼疮、瓣膜性心脏病”，现予腹膜透析及口服降压药物治疗；系统性红斑狼疮确诊时间不详，从未予正规治疗。2019-10衢州市人民医院诊断“慢性肝病，脾肿大”，未予特殊药物治疗，曾自行中药调理1年，未复查。
手术史：1995年于当地医院行经腹双侧输卵管绝育术。
月经史：初潮13岁，经期7天，周期30天，LMP：2020-04-20，量与性状详见现病史。
输血史：2019-10因“异常子宫出血，重度贫血”于衢州市人民医院输注红细胞悬液4U，输血经过顺利，无输血反应。
一般查体：体温37.4℃，脉搏96次/分，呼吸19次/分，血压141/89mmHg，皮肤黏膜色泽苍白，心肺听诊无殊，双下肢中度水肿。
妇科检查：外阴已婚已产式；阴道通畅，内见血液及血凝块约40ml；宫颈光，无触血，无举痛；子宫后位，常大，质中，活动可，无压痛；双附件区未及明显包块及压痛。
辅助检查：2019-05-08衢州市人民医院TCT示：NILM，高危型HPV（7组）阳性。
2020-04-20 本院血常规：血红蛋白55g/L。经阴道超声示：子宫后位，正常大，内膜厚0.26cm（双层），宫区见多个低回声，较大位于子宫左前壁3.6*3.2*2.8cm，见包膜血流。右卵巢正常大，回声无殊。左卵巢内见多个囊性回声，较大2.3*2.4*1.7cm，内液清。左卵巢旁见2.1*1.6*0.9cm偏低回声，内见血流。直肠窝液体深3.7cm。诊断结果：子宫多发肌瘤，左卵巢内囊性块，左卵巢旁偏低回声（增粗输卵管考虑），盆腔积液。
初步诊断：重度贫血，异常子宫出血，子宫肌瘤，附件囊肿，终末期肾脏病（膜性肾病5期），肾性高血压，系统性红斑狼疮
诊疗计划：1、入院后积极完善相关检查；2、快速止血、纠正贫血、预防感染等对症支持治疗；3、患者基础疾病复杂，治疗方案存在难点，必要时需多学科讨论；4、关注患者腹痛、阴道流血、生命体征变化。
二、诊治经过
1.入院急诊处置：1）开放静脉通路，输注红细胞悬液3U纠正贫血及改善携氧能力；2）缩宫素10单位肌注促进子宫收缩止血。
2.住院第一天：1）患者情况：急诊入院约11小时，完全湿透1片夜用卫生巾伴部分血凝块，输血后乏力较前明显改善，无其他不适主诉。查体：生命体征平稳，体温正常，贫血貌，皮肤苍白，心肺听诊无殊，双下肢轻度水肿。2）辅助检查：（输血后）急诊血常规：白细胞计数3.5*10^9/L，中性粒细胞分类64.9%，血红蛋白64g/L；凝血功能、乙肝三系、肝炎系列、STD、甲状腺功能无殊。3）目前治疗医嘱：缩宫素10单位肌肉注射2/日促进子宫收缩止血；继续输红细胞悬液2U纠正贫血改善携氧能力；4）下一步治疗方案：继续完善相关检查，针对基础疾病存在的风险，决定性激素药物及抗生素用药方案。
3.住院第二天：1）患者情况：患者诉阴道流血较前明显减少,无明显血凝块，余无不适主诉。2）辅助检查：血生殖激素（出血第10天）：LH 4.71IU/L，FSH 7.41IU/L，E2 449.7pmol/L，P 0.46nmol/L，PRL 160.5ng/mL；肿瘤标志物：CA125：39.2U/mL；生化：总蛋白62.5g/L，白蛋白29.4g/L，谷丙转氨酶15U/L，谷草转氨酶57U/L，肌酐647μmol/L，尿素18.87mmol/L，总钙1.66mmol/L。3）目前治疗方案：A.止血：缩宫素10U肌注2/日促进子宫收缩止血；雌二醇凝胶1.25g皮下涂抹q12h+地屈孕酮1片口服q12h修复子宫内膜止血；B.预防感染：根据患者年龄、血清肌酐值、女性等综合指标计算患者肌酐清除率为6ml/min/1.73m2，使用头孢呋辛1.5g静滴qd预防感染并减小对患者残存肾功能影响；C.对症支持：10%葡萄糖酸钙溶液20ml静推补钙，继续原方案行腹膜透析、降压治疗；D.关注患者一般生命体征及阴道流血情况，记24小时进出量；其他特殊指标：血泌乳素指标异常升高，考虑终末期肾脏病，泌乳素清除减少，导致血泌乳素增高，但不排除垂体微腺瘤可能，建议复查，必要时行头颅增强MRI排除。
4.住院第三天：1）患者精神状态可，无明显阴道流血，无不适主诉。2）辅助检查：（再次输血后）血常规：血红蛋白76g/L。3）出院前医嘱：患者现AUB病情已控制，贫血情况改善，建议继续内科专科规范治疗相关疾病，充分告知患者后续AUB诊疗方案，排除相关风险后行下一步治疗（患者及家属选择行子宫内膜去除术），拟今日出院。4）出院诊断:异常子宫出血，子宫肌瘤，附件囊肿，高泌乳素血症，慢性肾炎综合征，终末期肾脏病（膜性肾病5期），肾性高血压，系统性红斑狼疮，中度贫血。疗效评价：好转。出院带药：1.雌二醇凝胶30g，1.25g皮下涂抹q12h；2.地屈孕酮40片1片口服q12h；3.多糖铁复合物胶囊30粒，2粒口服1/日。
5、后续治疗方案选择（方案利弊详见分析部分）：
A.全子宫切除术；B.子宫内膜去除术；C.口服甾体激素类药物；D. GnRHa药物；E. LNG-IUS。无论选择上述哪一种方案，前提条件是：（1）必须充分评估内科心脏、肝脏、肾脏、脾脏等器官及免疫系统的疾病，内科会诊后无绝对禁忌症；（2）需待贫血病情明显改善（血红蛋白至少≥80g/L）；（3）若选择全子宫切除手术，建议多学科会诊，评估及治疗围手术期出现的各种并发症。
三、病例分析
知识点1
1、 异常子宫出血的病因分类
异常子宫出血按发病原因的新分类系统（PALM-COEIN系统）如下：
（一） 按结构性原因（PALM）：
P-子宫内膜息肉
A-子宫腺肌病
L-子宫肌瘤
M-子宫内膜恶变和不典型增生
（二） 按非结构性原因（COEIN）：
C-全身凝血功能障碍
O-排卵功能障碍型
E-子宫内膜局部异常
I-医源性
N-未分类（动静脉畸形、剖宫产术后子宫瘢痕缺损）
2、 异常子宫出血的诊断流程
讨论点1
为什么说该患者的AUB病情特殊？
显而易见，患者存在诸多特殊病史及严重病情。回顾本次急诊入院经过，47岁女性患者1年前出现经期延长及经量增多，并存在重度贫血，期间放置左炔诺孕酮环治疗有效，诊刮病理提示增生期子宫内膜组织，故考虑AUB-O。本次入院超声提示子宫正常大，有多发肌瘤，但最大肌瘤直径约3cm，且未突向宫腔，结合性激素指标，与围绝经期AUB-O情况可相符。左炔诺孕酮环脱落的原因可能为大量出血冲落，而不同于常见子宫腺肌病因子宫较大且合并经量增多，左炔诺孕酮环逐步移位并脱落。AUB包括了知识点1中的一大类病因，病因和病因之间既可以合并存在，也有排他性，所以AUB的诊治就较复杂多变。根据病史及辅助资料，我们查找该患者的AUB可能的原因包括：AUB-O,AUB-L；暂时排除了AUB-P，AUB-A,AUB-M,AUB-C;不确定AUB-E，AUB-I，AUB-N。
分析点1
该患者诊疗思路有何“特殊”？
该患者急诊收入院，止血、纠正贫血以及预防感染是常规思路，可参见本栏目21期内容中关于“急诊AUB的处理原则及方法”部分。但是笔者对该患者收治入院的诊断顺序颇感“兴趣”，该患者的主诊断是什么？从妇产科专科医院的角度，该患者异常阴道流血导致重度贫血，急诊收治入院，诊断顺序应为：异常子宫出血，重度贫血……；而事实上急诊入院的指征是重度贫血，贫血的原因以异常子宫出血为主，诊断顺序应为：重度贫血，异常子宫出血……。似乎并无区别也不重要，其实笔者想说的是该患者重度贫血的原因绝非AUB-O如此简单，而治疗的难点和本病例探讨的意义也就在导致重度贫血和异常子宫出血的这些错综复杂的“病因”中，患者外院确诊了终末期肾脏（ESRD）及系统性红斑狼疮（SLE），而这两种疾病对血液系统均有影响，都可导致贫血。需要特别注意的是，该患者外院诊断的内科疾病并不符合 “一元论”，根据病史患者SLE病史是早于ESRD且导致心脏瓣膜疾病，但ESRD的病理类型是膜性肾病并不是狼疮性肾病（LN）。虽然LN可继发于70%的SLE患者，但该患者肾脏疾病也是原发疾病，并最终进展至ESRD。这两种疾病均可导致多器官的损伤甚至衰竭，而针对性的治疗药物以及血液净化医疗操作均可继发其他严重并发症，如感染、病毒性肝炎、骨髓抑制、生殖毒性、胃肠道反应、神经内分泌异常等等。所以针对妇产科情况用药或者手术不能仅从单一视角出发。
知识点2
围绝经期AUB-O的治疗方案
围绝经期的AUB约占所有妇科门诊AUB患者数的70%，其病因主要为AUB-O，随着卵巢功能下降，稀发排卵或无排卵引起孕酮分泌不足或不分泌，使子宫内膜暴露在不稳定的单雌激素下导致异常子宫出血，处理原则为止血及调经。1.药物治疗为首选，止血机制是内膜萎缩法和内膜修复法，以孕激素为主，包括天然及人工合成孕激素（黄体酮、地屈孕酮），高效孕激素（炔诺酮、甲地孕酮、甲羟孕酮），左炔诺孕酮环（LNG-IUS）以及雌孕激素联合（雌二醇地屈孕酮片）及序贯（雌二醇片+后半周期地屈孕酮）治疗方案；因存在血栓风险对于短效口服避孕药及抗纤溶酶药物需慎重。2.考虑存在恶性疾病可能时，应及时行诊断性刮宫或宫腔镜检查，治疗并进一步明确诊断。3.其他手术治疗：1）子宫切除术：“止血”最彻底，但手术损伤相对较大，部分患者难以接受。2）子宫内膜去除术（TRCE）：包子宫内膜消融术与宫腔镜下子宫内膜电切术，目前国内外临床应用广泛，优点显著，但存在无法送病检，缺乏长期安全有效的多中心RCT研究支持。3）宫腔压迫、子宫动脉栓塞术: 作为二线治疗方案，用于抢救生命，或存在子宫动静脉瘘患者应用，不作为围绝经期AUB的首选止血方案，相关疗效及安全性缺乏文献及证据支持。
分析点2
该患者有哪些止血方案及其利弊？
针对该患者的入院病情及其他病史情况，半年前诊断性刮宫病理结果未提示恶性病变，本次入院超声提示子宫内膜厚0.26cm（双层），且未提示粘膜下肌瘤及宫腔息肉，输血后血红蛋白平稳上升，阴道流血明显减少并小于月经量，故暂无急诊手术止血指征，予药物治疗。（1）口服激素类药物（孕激素后半周期/全周期疗法，低剂量COC、雌孕激素序贯法）：患者尿毒症肾衰竭期，需自行腹膜透析2次/日才能勉强维持肾脏的代谢功能、慢性肝病伴肝功能损害、免疫系统疾病从未正规治疗、心脏瓣膜病未予评估、机体处于高凝状态未予抗凝治疗，若长期使用激素类药物，毋庸置疑是不合适的；（2）GnRHa针：抑制卵巢功能，使性激素水平达到近似绝经期，从而起到抑制子宫内膜生长达到止血的作用，但长期注射可能出现围绝经期相关症状，且该患者反向添加又存在众多风险，且停止注射后仍有月经来潮、异常子宫大出血可能，如选择需非常慎重；（3）左炔诺孕酮（LNG-IUS）：可于宫内定量释放微量左炔诺孕酮，抑制子宫内膜生长，但起效需2-3个月，子宫增大明显者或月经量很多者，放置左炔诺孕酮可能出现环脱落，出现放环相关副反应，该患者已有一次放环失败的经历（分析原因主要为大量出血冲落），再次选择也需慎重。患者本次入院期间，我们综合评估后采用内膜修复法（雌二醇凝胶1.25g皮下涂抹q12h联合地屈孕酮1片口服q12h止血方案），给药途径采用皮肤涂抹外用，减少药物对肝脏的影响。
分析点3
该患者如何调经或者止血后如何进行病情管理？
该患者止血后的进一步管理是十分重要的，理想的后续治疗计划是：先采用内膜修复法止血并抑制月经来潮，争取时间纠正贫血后，当能够耐受一次撤退性出血时（Hb≥80g/L）尽早予撤退性月经来潮并于经期末置入左炔诺孕酮环管理AUB-O。尽可能避免长时间的使用雌激素或者炔诺酮药物，从而影响患者肝肾功能，引起血栓，或导致SLE的病情活动甚至爆发。纠正贫血在该患者中也同样重要，本次入院后已予输血治疗，并进一步口服铁剂补充造血原料，但患者因ESRD合并肾性贫血，促红细胞生成素（EPO）生成减少，且脾肿大考虑继发于SLE进一步破坏血液细胞，加重贫血，建议内科专科复诊，必要时注射EPO纠正贫血。因SLE可引起严重的血脂代谢紊乱，并造成结缔组织疾病相关的动脉粥样硬化，可造成严重的心血管事件；同时该患者慢性肾脏疾病（CKD）以肾炎综合征为主，有高血压表现，而无大量蛋白尿，若为肾病综合征，低蛋白血症可进一步造成肝脏代偿产生大量脂蛋白，同样引起血脂异常及血液高凝，并导致血栓情况。所以临床上为减少此类病人（CKD/SLE）的心血管不良事件，往往会使用抗凝药物，如阿司匹林或者低分子肝素。这样又回到了最初讨论时复杂的AUB“病因”，在内科管理的时候，我们会使用抗凝药物导致医源性的异常子宫出血（AUB-I）；当相关疾病（如SLE）加重，肝脏功能严重损伤缺乏凝血因子，脾功能亢进破坏血小板而出现凝血功能障碍性的异常子宫出血（AUB-C），因为免疫力低下导致子宫内膜炎症性出血（AUB-E）。故建议患者出院后及时至综合性医院内科就诊，复查评估相关病情，协同治疗。
该患者药物治疗失败，可选择的手术方案有哪些？
（1）全子宫切除术：患者47岁，无生育需求，异常子宫出血合并子宫肌瘤，宫颈HPV阳性，可考虑切除子宫，彻底缓解阴道流血症状，同时可以去除肌瘤及异常的宫颈，但手术范围相对较大，风险较高，需考虑患者的耐受程度，及全子宫切除术后盆底功能障碍导致生活质量的下降，术前的评估需充分；（2）子宫内膜去除术：该术式相对范围较小，且能较彻底地缓解患者AUB的症状，即使术后有引起宫颈管、宫腔粘连可能，对于患者影响亦较小，但患者同时有子宫肌瘤和宫颈HPV阳性，日后仍需妇科门诊定期随访，必要时后续仍需行全子宫切除术。结合该患者，若药物保守治疗失败，首先考虑行子宫内膜去除术或全子宫切除术。但需特别强调患者基础疾病众多且控制差，合并严重贫血状态，目前绝非最佳手术时机，需继续止血及纠正贫血，期间及时至综合医院内科就诊并积极治疗，待评估上述一系列内科疾病后认为无绝对手术禁忌后，考虑后续行子宫内膜去除术或全子宫切除术。
总结
异常子宫出血是妇产科较为常见的一类疾病，作为妇产科医生常常会局限在AUB-PLAM加AUB-O中“不可自拔”，当面对例如本案例患者有一系列棘手的基础疾病及“特殊且无耐”情况时—— SLE合并心、肝、脾病变，从未正规治疗；小学学历而采用腹膜透析方案（腹膜透析需要自行更换透析液，需要有紫外线消毒的独立密闭房间操作，并要求对透析导管接头正确消毒，故一般建议学历稍高并有条件的患者采用；目前在我国血液透析和腹膜透析在患者有医疗保险的条件下无明显差价）治疗尿毒症，不能及时复诊 —— 如何从患者整体的全局观出发，多学科的参与，适时选择最优的“个体化”治疗方案至关重要。
【参考文献】
[1] Fraser I, Critchley H, Broder M, et al. The FIGO Recommendations on Terminologies and Definitions for Normal and Abnormal Uterine Bleeding[J]. Seminars in Reproductive Medicine, 2011, 29(05):383-390.
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责任编辑：Janice
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