BJOG | 多长时间才是最好的生育间隔？来看看最新的荟萃分析怎么说

译者：刘睿

译者单位：佛山市妇幼保健院

最近，有人大代表提议取消生育三孩以上的处罚，全国人大常委会法工委也回应称公职人员生三胎被开除等相关规定应适时调整，有关计划生育的政策问题再一次被摆到了台面。根据国家统计局公布的最新数据显示，2016年全面二孩政策放开之后到2019年的人口出生率分别为12.95‰、12.43‰、10.94‰、10.48‰，可以看出从2018年起我国人口出现负增长，2019年出生率再创新低。

有机构预计2023年左右我国进入深度老龄化社会，2050年老龄化人口达到30%左右，老龄化速度前所未有。而随着我国人口政策的不断放开，对于产科医生来讲，有一个问题不得不关注，那就是最佳生育间隔。

从一次妊娠结束到下一次妊娠受孕之间的时间称为妊娠间隔（IPI），妊娠间隔与发生不良妊娠结局的风险有关，具体来讲，妊娠间隔过短或过长均与妊娠并发症、早产、小于胎龄儿出生以及围产儿死亡的风险增加相关。为了降低发生不良妊娠结局的风险，世界卫生组织（WHO）建议女性在前次活产分娩后至少等待两年，在自然流产或人工流产后至少等待六个月后再怀孕。然而，世卫组织的指导方针发布到现在已经超过13年了，最近由医疗机构发布的指导建议，前一次活产后间隔18-24个月可能是最佳的再次妊娠时间。那么，不同的生育间隔是否会对妊娠结局造成影响呢？

BJOG在今年五月最新发布了一篇文章，对于大量相关研究的文献进行了叙述性回顾，系统评价了与IPI有关的围产期死亡风险的国际文献。作者对高收入国家（HICs）的研究进行了系统评价识别了三项评估短期IPI与围产儿死亡之间关系的研究。虽然IPI过短或过长的影响效应在中低收入国家中具有相关性，且可以合理的解释围产儿死亡的一小部分，但尚未对IPI与围产期死亡风险之间的关系进行国际评估。

作者一共筛选了624项研究，其中有110项可能符合要求，在全文审查后排除了84篇文章，26篇文章被纳入进行叙述性合成。排除文献的最常见原因是：对IPI结果没有任何比较（n = 27篇），测量的是出生间隔而不是IPI（n = 23篇），未调查围产期死亡原因（n = 19篇），没有主要数据分析（n = 9篇），或存在不适当的结果变量（n = 6篇）。其中7项研究来自欧洲（英国：4篇；丹麦：1篇；德国：1篇；瑞典：1篇），5项来自美国或加拿大（美国：4篇；加拿大；1篇），五项来自拉丁美洲和加勒比海地区（巴西：1篇；厄瓜多尔：1篇；多个国家/地区：3篇），4项来自南亚（孟加拉国：3篇；印度：1篇），2项来自撒哈拉以南非洲地区（喀麦隆：1篇；坦桑尼亚：1篇），1项来自中东（科威特：1篇），1项来自北非（埃及：1篇），1项包括多个高收入国家（澳大利亚，芬兰和挪威）。26项里面1项纳入研究的是病例对照研究，其余25项为队列研究。

设定的定义和评估效果所用的参考间隔因研究而异。“短期”妊娠间隔的定义最常见的是<6个月（n = 17篇），但范围从<3个月（n = 3篇）到<24个月（n = 3篇）。最长的妊娠间隔被评估为≥24个月（n = 8篇）至≥120个月（n = 1）；研究通常将“长期”IPI定义为≥60个月（n = 4篇）。此外，围产期死亡的定义也有所不同，最常见的死产定义为胎龄≥28周的胎儿死亡，特别是在低收入及中收入国家的研究中（n = 8篇；LMIC：6篇和HIC：2篇）。其中五项研究使用了≥20周的妊娠期（LMIC：3篇；HIC：2篇）。其余研究的妊娠期在20到28周之间（n = 6篇; LMIC：3篇; HIC：3篇）或没有为其定义死产提供胎龄范围（n = 7篇; LMIC：1篇; HIC：6篇）。

偏倚风险的回顾表明，对于样本选择和可比性，通过NOS评价的研究具有明显有优势，但暴露/结果的测量结果却欠佳。大多数研究在样本选择上得分≥3星（n=24/26），13项研究在可比性上得分最高为2星，21项研究在暴露/结果测量上得分为1星。大多数研究针对孕妇的年龄（n =17篇），受教育程度（n = 12篇）或婚姻或同居状况（n = 11篇）进行了校正。其他常见的协变量包括孕妇的吸烟史（n = 8篇），产科史（n = 10篇），胎次或出生顺序（n = 8篇），健康状况（n = 7篇），产前保健（n = 6篇），体重指数（n = 6篇）或孩子的出生年份（n = 6篇）。少数研究（n <5篇）试图说明其他社会因素（例如社会经济地位，家庭规模，居住，宗教，种族/民族），妊娠意向和饮酒。

图1  关于系统评价妊娠间隔和围产期死亡风险的研究流程图

在不讨论妊娠结局的前提下，对IPI＜6个月的效果评估进行分析的16项研究中，有6项报告称，与较长的IPI相比，IPI＜6个月的围产期死亡风险略有增加，其中一半来自低收入及中收入国家。与IPI＜6个月相关的围产期死亡的校正比值比在低收入及中收入国家中从1.54（95%CI 1.28-1.83）到2.09（95%CI 1.75，2.46）不等，转化为围产期死亡风险则增加3.1%到3.4%。除一项调查围产期妊娠死产的高收入国家研究（aOR:1.55；95%CI 1.28-1.87）外，其余高收入国家研究的校正估计值均未显示IPI<6个月与围生儿死亡风险之间有统计学意义（范围：aOR:0.90；95%CI 0.51，1.59-aOR:1.13；95%CI 0.87，1.47）。

在前次妊娠流产（LMIC:3和HIC:3）后评估IPI的六项研究中，来自埃及的一项研究发现，与IPI>12个月相比，IPI<6个月的校正围产儿死亡率显著增加（aOR:2.49；95%CI:1.00，3.90）。其余研究未发现流产后IPI与围产儿死亡率之间存在显著相关性（范围aOR:0.70[95%CI:0.38，1.29] aOR : 1.31 [95%CI:0.94，1.82]）。其中三项研究报告了死胎后的IPI，其中两项提供了校正估计值。Davanzo等人（2007年）发现，与前次妊娠活产且27个月<IPI<50个月相比，前次妊娠死产且IPI<6个月的校正比值比为2.35（95％CI 1.57，3.50）。Regan等人（2019）的研究发现，将前次妊娠死产且IPI≥24个月与IPI <6个月相比，两者之间无显著相关性（aOR：1.09; 95％CI：0.62，1.91）。

图2 与前次妊娠间隔＜6个月及≥6个月的与围产死亡风险OR值的荟萃分析结果，根据前次妊娠结局进行对比

其中11项研究提供了调整后估计值，有6项报告称长期的IPIs与围产期死亡风险之间存在着有害关联。在三项针对中、低收入国家IPI≥60个月（任何前次妊娠结局）的研究中，其中一项研究发现与18-23个月的IPI相比，IPI≥60个月的围产期死亡率有所增加(aOR: 1.21; 95% CI 1.15,1.27)。但另外两项研究并没有发现这种关联(aOR: 0.75; 95% CI: 0.22, 2.57and aOR: 1.07; 95% CI: 0.87, 1.32)。两项对高收入国家的研究报告显示无论前次妊娠结局如何，IPI都会延长。Carmichael 等人(2019)发现，与IPI在6-23个月相比，IPI≧48个月的校正比值比为1.28(95% CI 1.14, 1.44)。Stephansson 等人(2003)发现，IPI在36-71个月的校正比值比为1.2（95％CI 1.0，1.4），IPI≥72个月的校正比值比为1.5（95％CI 1.1，2.1）。Smith等人(2003)发现在前次妊娠活产的情况下，与IPI在18-23个月相比，IPI在24-50个月与围产期死亡之间没有关联(aOR: 1.2; 95% CI: 0.7,2.1)。Love等人(2010)发现，相比于6-11个月的IPI，前次妊娠流产后IPI>24个月的校正比值比为1.07（95％CI：0.54，2.15）。

在纳入的26项研究中，有11项适合进行荟萃分析。排除在荟萃分析之外最常见的原因是：所提供的IPI类别不可比较（n = 8篇）或无法根据已发布的信息计算结果频率（n = 4篇）。即使分别考虑LMICs和HICs(98%和36%),各个研究之间也存在很大的异质性（I2 = 96％）在未经调整汇总分析之中，与不记前次妊娠结局的IPI≥6个月相比，IPI <6个月的围产期死亡比值比为1.19(95% CI: 0.84-1.67; 绝对风险差异: 3.10%; 95%CI: 2.88, 3.32%)。当我们分别考虑妊娠结局时，我们观察到与前次妊娠活产后IPI≥6个月相比，IPI <6个月的围产期死亡风险增加34％（合并OR 1.34，95％CI 1.17-1.53；绝对风险差：0.21％;CI：0.14，0.28％）且统计的异质性很小（I2<0.1％）。对比低、中收入国家与高收入国家的研究发现，活产后IPI<6个月与围产期死亡之间未校正的关联性相似(低、中收入国家汇总OR: 1.43, 95% CI 1.08-1.87; 高收入国家汇总OR: 1.33,95% CI 1.17-1.51)。

与更长的IPI相比，合并比值比表明对于妊娠流产后IPI<6个月的围产期死亡率显著下降(合并OR: 0.85; 95% CI 0.73, 0.99; 绝对风险差: 0.10;95% CI: -0.15, 0.35%)，并且由于异质性，研究结果几乎没有变化(I2<0.1%)。

图3 与前次妊娠间隔＜6个月及≥6个月的与围产死亡未风险OR值的荟萃分析结果，根据世界银行经济分类标准

尽管未经调整的低中收入国家和高收入国家中的IPI <6个月与未来围产期死亡率之间关相似，但考虑到混杂变量后，这种关联在高收入国家中变得并不明显。对于前次妊娠结局为流产或死产者，再次妊娠后的关联也不明显，并且很难评估IPI较长的情况。尽管一些低中收入国家的研究表明IPI> 24个月以及2项高收入地区的研究表明IPI≥36个月与围产期死亡的发生率增加，其余研究表明无关联或评估了更长的间隔时间。但是，由于所纳入研究中IPI类别的定义存在很大差异，因此，使用一致IPI和结果定义的其他未来研究将有助于进一步评估IPI对围产期健康的影响。

优点和不足

其他方法上的考虑限制了该荟萃分析中某些研究的质量，并降低了我们进行更全面的荟萃分析的能力。首先，有根据暴露程度，结果定义和研究质量确定的研究中，临床和方法存在很大的异质性。LMIC更常用的IPI广泛类别，其中使得在荟萃分析中纳入高质量的LMIC研究不切实际。在LMIC和HIC研究中，对长IPI的广泛分类也禁止对较长IPI类别进行荟萃分析。

在HIC中，超声约会和使用生命记录的频率更高，而在LMIC中，上月经（LMP）和个人访谈或医院记录的频率更高。死产最常被定义为LMIC≥28周的胎儿死亡，而在HIC中的研究则使用≥20周或没有根据胎龄进行定义。此外，有几项研究针对可能因果关系的变量进行了调整，其中包括妊娠指数和妊娠体重的胎龄和出生体重。11、33、43结果，某些研究可能存在过度调整的偏见。使用有向无环图（DAG）将有助于确保包含适当的最小混杂变量集。

根据我们的研究，对于未来IPI方面的研究，建议作出以下几点改进：1）IPI的分类一致；2）事先进行分析产科预后 3）收集社会人口统计学和临床变量的综合清单。将来使用相同类别的研究将有助于与以前的研究进行比较学习。由于活产后间隔的最常见分类是0-6个月，6-11个月，12-17个月，18-23个月，24-59个月，60-119个月和≥120个月，使用18-23月作为参考类别，这些可能是有用的类别，至少可以在以后的研究中报告。

在世界卫生组织（WHO）关于生育间隔的指南发布十五年之后，我们发现只有3项研究评估了上次妊娠死产后IPI的影响，只有1项研究报告了根据IPI类别对上次死产后关于死产率进行调整的估计值，未经调整的结果不一致。1项研究报告了调整后的估计值，表明与IPI无不良关联。这一有限的证据给制定基于证据的最佳IPI指南带来了挑战后揭示进一步研究死产后的IPI将更有临床价值和意义。

文献来源

Annette K Regan, Aya Arnaout, Luke Marinovich. Interpregnancy Interval and Risk of Perinatal Death: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. BJOG. 2020 May 7.  doi: 10.1111/1471-0528.16303.

责任编辑：扶摇直上

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