最新营养评论 | 妊娠期和哺乳期母代高脂饮食对子代健康有哪些影响？

译者：刘睿

译者单位：佛山市妇幼保健院

妊娠期及哺乳期母体健康饮食对于胎儿的正常发育必不可少，胎儿宫内发育和儿童早期营养摄入不足会大大增加成年后代谢和脑部疾病的发生风险。当前文献表明，孕妇摄入高脂饮食对后代的整体健康产生不可逆的影响。Nutr Rev.该项临床前研究综述探讨了孕期或哺乳期孕妇的高脂饮食与代谢变化、大脑中的分子水平变化以及与后代行为障碍之间的关系。动物模型表明，在怀孕和哺乳期间暴露于母亲高脂饮食的后代表现出抑郁样和攻击性行为增加，认知发育降低和代谢综合征的症状。最近，表观遗传学和分子研究表明，孕期和哺乳期孕产妇营养摄入会改变神经递质回路的发育和许多其他对中枢神经系统发育重要的因素。这一发现证实了均衡的妊娠期饮食对于后代健康的重要性。

在现有文献中，术语“高脂饮食”包括各种各样的实验室饮食，其中来自脂肪的能量百分比范围很广，从21％到60％（主要是从39％以上），并且其脂肪酸组成变化。大多数测试饮食都使用猪油作为脂肪来源，其中富含饱和和单不饱和脂肪酸。相反，对照饮食通常为动物提供5％至19％的脂肪能量。  

母代高脂饮食对后代体重和代谢的影响

许多研究表明，无论在妊娠期还是哺乳期，产前暴露于高脂饮食都不利于后代的健康。相关研究表明，饮食并不直接影响后代的初始体重。产前暴露于母体高脂饮食对成年动物的能量消耗具有编程作用。在整个妊娠期间和产后早期阶段暴露于母体高脂饮食会导致后代表型发生改变，即过度肥胖。当高脂饮食供不应求时，其母乳喂养的后代会消耗更多的母乳，母乳的成分可能是导致儿童肥胖的关键因素，因为在所有对后代断奶（体重大约在出生后第21天）进行体重测量的研究中，暴露于高脂饮食的后代体重增加。研究发现富含ω-6脂肪酸的孕妇饮食会导致后代体重和血清瘦素水平升高，而富含源自鱼油的ω-3脂肪酸的饮食不会对这些参数产生不利影响。这些结果突显了不同的脂肪酸如何对后代产生不同的影响。

瘦素是脂肪细胞分泌的一种激素，在调节人和啮齿动物的食欲、能量消耗和脂质代谢中起着关键作用。当瘦素与特定受体结合时，JAK-STAT信号通路被激活，这导致调节食欲的神经肽和神经递质的分泌。在妊娠或哺乳期间或二者同时暴露于母体高脂饮食的后代在其一生中均表现出血清瘦素水平升高的趋势。也有有限的报道表明，暴露于母体高脂饮食的后代中瘦素水平没有变化。

在暴露于高脂肪和高糖的产前饮食的影响下，成年期子代瘦素水平也发生了显着变化。研究表明，瘦素水平在成年期（出生后150-210天）会增加。临床前研究还将母亲肥胖和暴露于产前高脂饮食与后代代谢紊乱风险增加联系起来。在妊娠和哺乳期间消耗了高脂饮食的母代的后代显示出代谢综合症的证据，包括胰岛素抵抗，肝脏重量增加，血清甘油三酸酯升高，肝脂肪变性，内脏脂肪量增加和脂肪细胞肥大。Guo和Jen描述了大鼠产前高脂饮食对后代代谢功能障碍的长期影响。这些影响包括增加身体脂肪和肝脏重量，增加肝甘油三酸酯水平以及升高血糖水平和总甘油三酯水平。多项研究还表明，代谢综合症会增加患焦虑症，抑郁症，学习障碍和注意力不足障碍等脑部疾病的风险。

胆汁酸在脂质吸收和胆固醇分解代谢中具有重要作用，参与葡萄糖的代谢调节，并充当葡萄糖代谢和脂质稳态的调节剂。妊娠及哺乳期消耗了高脂饮食的后代在成年期显示胆汁酸和脂质代谢发生变化，包括血清胆固醇，血清葡萄糖和肝总甘油三酯水平升高。

当前，肥胖症的流行和饮食脂肪的高摄入都与人类的高发病率相关，包括高血压和肾脏疾病的风险增加。暴露于母体和断奶后高脂饮食的大鼠后代表现出性别特异性的内皮和心血管疾病以及高血压。肾脏生物钟在钠平衡和血压控制中起作用。昼夜节律紊乱是各种代谢紊乱的危险因素。母体高脂饮食和直接食用高脂饮食已被证明会导致肝脏和肾脏的昼夜节律失调，但是涉及的机制仍不清楚。对母体高脂饮食与肥胖以及后代对饮食脂肪的偏爱之间的联系也知之甚少。

已知孕妇食用高脂饮食会增加后代发生高胆固醇血症的风险，从而导致发病率和死亡率增加。母体高脂饮食引起的胆固醇水平升高的机制尚不清楚。母体高脂饮食还会增加新生大鼠的内脏脂肪和血清胆固醇水平。脂肪细胞是现在已知不仅是能量储备或保护结构。它们还充当调节代谢稳态的活跃内分泌器官。因此，母亲的高脂饮食与后代的体重增加，高血压和心血管并发症有关。

母代高脂饮食对后代大脑发育的影响

精神障碍的负担增加，对社会和全球经济产生重大影响。大多数精神疾病的病因仍然未知。研究表明早年的心理社会逆境会导致青春期和成年期抑郁症和焦虑症的风险增加。动物研究的结果表明，母体妊娠和哺乳期高脂饮食同样会对后代的行为编程产生影响，表现为抑郁和攻击性行为增加或认知发展能力降低。但是，孕妇高脂饮食不会影响后代的焦虑样行为、社交互动、基础自发活动或探索活动。在子宫内和儿童早期暴露于高脂饮食之后描述的行为障碍可能是由于孕妇饮食中脂肪增加导致大脑形态、分子和功能改变的结果。

1）形态学

动物研究表明，暴露于母体高脂饮食并在出生后第21天断奶的子代大鼠中显示，前额内侧皮层II / III的锥体神经元的棘突减少，而锥体神经元的远端根尖树突柄长度降低。此外，在以后的生活中，观察到后代的海马CA1区基底树和基底外侧杏仁核锥体神经元的树突长度减少。在另一项研究中，母体高脂饮食（39％的脂肪能量）与雄性后代海马CA1区星形胶质细胞形态的改变有关（与接受对照饮食的大鼠相比，星形胶质细胞的数量更多且更长）。但仅在哺乳期仅对母乳喂高脂饮食时，才观察到一些记忆不足，这表明在早期食用的饮食，产后时期可能已经产生了后代大脑发育的改变。研究表明，整个哺乳期的母代高脂饮食会损害后代下丘脑的神经元回路形成。此外，使用双光子成像的研究表明，幼年后代大脑皮层的突触不稳定和树突棘密度较低。有证据表明，孕妇高脂饮食会导致神经元回路的异常发育，从而导致成年生活中突触的丧失或过度突触，并且可能与行为和神经精神疾病有关。这些数据表明，暴露于母体高脂饮食的后代表现出突触损伤，这可能导致成年后脑功能障碍。实际上，这些干扰可能是由于过氧化脂质在许多脑部结构，尤其是海马体中积累而引起的氧化应激所致。海马是一个复杂的大脑结构，涉及学习和记忆，空间导航和情绪行为。该区域的萎缩会产生很多不良临床结局。高脂饮食和肥胖会导致瘦素抵抗，这可能与海马依赖行为和抑郁样行为的缺陷有关。已知几种会损害海马功能的疾病和因素，包括阿尔茨海默病，癫痫，精神分裂症，抑郁症和压力。

图1妊娠和哺乳期间与母体高脂饮食暴露相关的大脑和行为变化的程序设计。缩写和符号：AMG，杏仁核；BDNF，脑源性神经营养因子；DA，多巴胺；D1R / D2R，多巴胺D1 / D2受体；GABA，γ-氨基丁酸；HIP，海马；HYP，下丘脑；mPFCx，内侧前额叶皮层；NAc，伏隔核；5-HT1R，5-羟色胺5-HT1受体；VTA，腹侧被盖区；↓，减少；↑， 增加。

2）神经传递

多项研究表明，产前摄入的孕妇高脂饮食会增加后代中关键的中央信号传导途径（如多巴胺能，血清素能，内源性大麻素和神经营养素系统）发生改变的风险，这种改变通常持续到

成年。

由于多巴胺能神经传递与奖赏系统和成瘾有关，因此被广泛研究，在食物诱发肥胖的人群中，多巴胺能神经传递与动物模型一样发生了改变。多巴胺能投射主要在出生后发展，因此，其发展可能会受到出生后早期因素（包括高脂饮食）的影响。近年来，动物实验表明，在怀孕后和哺乳期以高脂饮食喂养的大鼠可增加成年脂肪的摄入。子宫内和产后的早期环境可能会影响中皮层皮质多巴胺能系统的发育和功能，并可能代表以后生活中病理的潜在危险因素。富含脂肪和糖的孕妇饮食会影响多巴胺能系统，从而影响食欲以及后代的动机和报酬系统。

3）大脑炎症因子

多项研究表明，孕妇高脂饮食可以诱发脑部炎症。超重孕妇的前炎症水平升高层细胞因子，导致血管内皮和胎盘功能紊乱。孕妇高脂饮食增加了非人类灵长类动物下丘脑中白介素（ILs）的水平，例如IL-1b。越来越多的证据表明，暴露于升高水平的促炎细胞因子可能会对大脑发育产生不利影响。炎性因子水平的升高可能导致神经发育障碍（例如，自闭症谱系障碍和注意力缺陷多动障碍）和神经精神疾病（例如，焦虑症，精神分裂症和抑郁症）。炎症因素可穿过血胎盘屏障并扰乱胎儿大脑的发育和功能。同样，炎症机制已显示出引起后代行为改变，即在社交互动测试中增加了焦虑样行为和多动症并降低了社交能力。高脂饮食可能通过刺激巨噬细胞浸润和信号传导途径引起后代的炎症反应。

4）饮食习惯

个体饮食习惯受到背纹状体内多巴胺的释放的影响，并且食物摄入带来的愉悦程度与释放的儿茶酚胺的量有关。动物研究表明孕妇食用高脂饮食会增加后代食物成瘾的风险。其他研究表明，在子宫内和产后早期暴露于高脂饮食可能会导致下丘脑内的转录改变，这与食欲控制有关，并改变了对食欲调节激素和昼夜节律的敏感性。哺乳期间暴露于母体高脂饮食会干扰下丘脑神经回路内神经元投射的发展，涉及后代的能量和葡萄糖稳态。下丘脑的这些改变与肥胖的增加和瘦素或胰岛素的血清水平升高有关。孕妇食用高脂饮食会增加后代对富含脂肪和糖分的可口食物的偏爱，并改变多巴胺能中色氨酸羟化酶，多巴胺受体（D1，D2），多巴胺转运蛋白和L型阿片受体mRNA表达。暴露于母体高脂饮食会导致幼年后代中累加的I型阿片受体和多巴胺转运蛋白的表达增加。这些作用与中央奖励系统内多巴胺和阿片样物质信号增强有关。母源高脂饮食的暴露促进了子代对可口食物的偏爱。奖励系统的脱敏使子代在成年后趋于寻找脂肪的行为，试图维持相同水平的奖励电路激活，类似于与滥用毒品和酗酒有关的行为。

尽管所使用的高脂饮食类型（例如，脂肪来源包括猪油，牛肉脂肪和棕榈油）和脂肪能量百分比（21％至60％）都存在差异，但仍注意到上述观察结果。因此，任何过量的含大量脂肪的食物都可能改变大脑的变化。

母代高脂饮食对子代表观遗传的影响

上述大脑结构和功能的改变可能归因于表观遗传因素。表观遗传修饰被定义为基因表达和细胞功能的稳定且可遗传的改变，并不代表原始DNA序列的改变。在个体的整个生命中发生的表观遗传变化，特别是在子宫内发育期间，包括DNA甲基化，组蛋白修饰（例如，乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化）。DNA甲基化是一个动态过程，主要发生在基因启动子区域常见的CpG（胞嘧啶和鸟嘌呤核苷酸，通过磷酸酯连接）二核苷酸内。

有强有力的证据表明，成年早期的编程和代谢性疾病之间存在关联。尽管对发育过程中摄入的食物成分可能会改变青春期表型并对健康产生长期影响的机理尚不完全了解，但母体饮食似乎是影响胎儿程序的关键因素。营养在表观遗传学中的作用得到越来越多的研究的支持，这些研究表明营养因子可能通过诱导与外源性遗传相关的表观遗传机制来改变代谢性状。

研究表明，母鼠饮食在后代发育各个阶段进行表观遗传变化的能力表明，啮齿类母鼠在受孕之前以及整个妊娠和哺乳期间喂饲高脂饮食（脂肪含量为60％，以猪油形式提供）会引起肝脏组蛋白修饰。以及后代大脑中DNA甲基化的变化。

母体高脂饮食不仅诱导与周围代谢过程相关的表观遗传变化，而且在后代中枢神经系统的发育中起重要作用。在妊娠和哺乳期接触母体高脂饮食会影响表观遗传机制和大脑区域如伏核，腹侧被盖区和下丘脑的可塑性调节器。产妇富含牛肉脂肪的饮食（21％vs对照饮食的5％）降低了男性后代的两种组蛋白脱乙酰基酶的表达，即出生后第45天下丘脑的HDAC1和第95天腹侧被盖区的HDAC3的表达。产前暴露于高脂饮食会导致发育中的大脑发生表观遗传变化，这种变化可以持续到成年并调节基因表达。此外，暴露于母体高脂饮食的后代在下丘脑中葡萄糖敏感性基因对胰岛素的反应减弱。基因表达的改变会导致与食欲调节有关的神经元功能障碍，从而导致成年后肥胖的发展。

最近在动物模型中进行的表观遗传学研究表明，怀孕和哺乳期间营养不足和营养过剩都会改变后代的心理和结构表型。遗传学或表观遗传学与孕产妇营养之间的相互作用对胎儿的发育有重大影响，并且最终可能会导致生命后期某些疾病（包括精神障碍）的风险增加。大量研究表明，产前营养可对转录产生长期稳定的影响，并可影响调节对发育，神经发育和代谢功能至关重要的多种途径的转录因子。实际上，动物研究表明，胎儿表观遗传程序可能是生活后期代谢紊乱的重要机制，并且在受孕之前可能需要开始营养干预。

结论

来自临床前研究数据表明，孕妇暴露于高脂饮食与后代变化有关，包括体重增加，高瘦素血症和高胆固醇血症。这些研究结果突显了在子宫发育的关键时期均衡饮食的重要性。表观遗传学，分子和形态学研究表明，母体营养影响神经元和神经递质系统的发育，并在许多对中枢神经系统的最佳功能至关重要的过程中发挥作用。此外，在孕期和哺乳期暴露于母体高脂饮食的后代中观察到了行为改变，如抑郁样和攻击性行为增加以及认知发育下降。越来越多的动物研究表明，孕妇短期食用高脂饮食（尤其是在怀孕或哺乳期）可能会导致不同生命阶段的后代生理发生不利变化。了解母体饮食中的脂肪如何影响后代的健康具有重要的公共卫生意义。因此，旨在预防肥胖的营养建议必须针对孕妇和产后营养，尤其是针对不同的脂肪酸。

文献来源:Nutr Rev.2020 May 23 

责任编辑：扶摇直上

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