AJOG | 青春期食用乳制品或可降低子宫内膜异位症患病风险？！看看前瞻性队列研究怎么说

译者：刘阳、贾瀛娴

单位：浙江大学医学院附属妇产科医院

子宫内膜异位症是一种常见的雌激素依赖性疾病，其特征是位于子宫腔以外的子宫内膜的种植。据估计，在育龄妇女中子宫内膜异位症的患病率为10%，在不孕症的妇女中高达50%。既往研究提示，饮食因素与子宫内膜异位症的发展和严重程度有关。饮食可能通过改变雌激素、前列腺素代谢、炎症或平滑肌收缩力来影响子宫内膜异位症。迄今为止，有关饮食和子宫内膜异位症的文献主要是关注女性成年阶段的饮食摄入与子宫内膜异位症的发生率的相关关系。然而，青春期可能是病因暴露的关键窗口期。

由于子宫内异症普遍存在诊断延迟(平均7年)，导致发病高峰在25-29岁。根据病例报道可知，子宫内膜异位症的症状最常发生在青春期。因此，该疾病的真正发生时间可能更早。研究青春期的风险暴露可能有助于识别子宫内膜异位风险的早期预测因素。已知青春期的病因暴露与成年期发生雌激素相关疾病的风险有关，通常比成年期同样的暴露更明显。

研究发现，患有子宫内膜异位症的妇女，其外周血和腹腔内的多种炎症因子水平升高，包括：白细胞介素(IL)-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α。同时，有研究发现摄入乳制品和膳食钙与氧化应激和炎症应激负相关。子宫内膜异位症患者的腹水存在较高水平的血管内皮生长因子（VEGF）。高乳制品摄入已被证实可以减少血管炎症。而经血逆流被认为是子宫内膜异位症的潜在病因，乳制品中含镁量较高，可以放松平滑肌，并可能减少经血逆流。唯一的一项前瞻性研究中[同一研究：护士健康研究II（NHSII）队列]发现：在成人中，较高的乳制品摄入量与较低的子宫内膜异位症风险相关，但目前尚无文献报道青春期摄入乳制品是否影响子宫内膜异位症的患病风险。

因此，为了评估青少年食用乳制品与腹腔镜检查证实的子宫内膜异位症风险之间的关系，进行以下的前瞻性队列研究。

本研究的数据来自1989年以来收集的数据（也均来自NHSII队列）。NHSII前瞻性队列研究于1989年建立，研究纳入来自美国的116429名女护士，年龄在25-42岁。参与者被要求完成一份关于高中时期饮食的食物频率问卷(HS-FFQ)，研究最终纳入32868名女性。自1993年的初始问卷中已诊断的1766例患者中随机抽取200例进行病历资料和手术记录的验证。经验证，96.2%自我报告内异症的患者被证实。本研究的参与者年龄为34-51岁，他们被要求回答其青春期（13-18岁）食用特定食物的平均摄入量及摄入频率。钙和维生素D是唯一被检测的乳制品特定营养素，相关系数分别为0.84和0.68，与本研究中所得相关系数一致。
主要分析(以下称为前瞻性分析)：随访时间自1998年起，参与者完成HS-FFQ后，持续随访至自我报告腹腔镜诊断的子宫内膜异位，或确诊癌症，或死亡，或随访丢失，或子宫切除，或绝经，或直至2013年6月1日随访结束点。该分析仅纳入HS-FFQ收回后，确诊的子宫内膜异位症病例。
次要分析(以下称为合并分析)：随访时间自1989年，参与者完成基线调查表，持续随访至自我报告腹腔镜诊断的子宫内膜异位，或确诊癌症，或死亡，或随访丢失，或子宫切除，或绝经，或直至2013年6月1日随访结束点。
该分析结合了HS-FFQ收回前后诊断子宫内膜异位症的病例，允许更大的检验效能来检查生育状态所界定的子宫内膜异位症亚型。采用Cox比例危险模型，计算乳制品与腹腔镜检查证实的子宫内膜异位症之间的危险比（HR）和95%置信区间（95% IC），以最低类型的摄入量作为参考类。通过将每类的中位数摄入量分配给该组的所有参与者，并将其作为一个连续变量纳入回归模型中，对各摄入量类别的线性趋势进行检验；并对发生在青少年饮食摄入之前或与之同时的特征进行先验调整：年龄、18岁时BMI、初潮年龄、青少年体育活动、青春期吸烟、青春期激素避孕药物的使用、高中总热量摄入。
最终获得的数据中，32868名绝经前女性中有581例患者经腹腔镜检查证实患有子宫内膜异位症。经协变量调整后，在青春期每天食用超过4份乳制品的女性较每天食用1份或更少的女性，在成年后发生（经腹腔镜诊断的）子宫内膜异位症的风险降低32％(95% IC, 0.47-0.96; P_trend =0.04)。

当低脂乳制品和高脂肪乳制品放在相同模型中未见差异,两种乳制品间的相关性无显著差异(P=0.56)。特别是酸奶和冰淇淋的摄入，与子宫内膜异位症的低风险有关。
调整所有其他乳制品的摄入量后，与青春期每周食用少于1份酸奶的女性相比，青少年期每周食用≥2份酸奶的女性患子宫内膜异位症的风险将低29％(95% CI, 0.52-0.97;P_trend =0.02)。

另外，青春期每天每天食用≥1份冰淇淋的女性与那些每周食用少于1份的女性相比，子宫内膜异位症的诊断风险降低38％(95% CI, 0.40-0.94;P_trend =0.20)。在合并分析中，结果与全乳、酸奶和冰淇淋相似，但HR略有减弱。
研究微量元素的摄入时，发现牛奶是钙(40%)和维生素D(42%)的主要来源，所有其他的食物贡献均小于10%。关于乳制品中营养成分，结果提示青少年时期摄入钙，特别是乳制品中的钙，与子宫内膜异位症的低风险有关，而维生素D摄入量未见疾病有关。
当进行病例亚型评估时，仅在从未报告过不孕症的女性中观察到乳制品总摄入量风险较低(摄入≥4份乳制品HR, 0.74; 95% CI 0.61-0.91;P_trend=0.001)。较高的酸奶摄入量仅在从未报告不育的女性中降低诊断风险(≥2份酸奶HR, 0.70; 95% CI, 0.57-0.85;P_trend=0.0001)。

本研究表明：

在青春期食用乳制品，特别是酸奶和冰淇淋，或可能降低子宫内膜异位症的诊断风险。本研究的结果可能是确定青少年饮食指导的第一步，可能能够有效减少患子宫内膜异位症的人数。然而，该结论还需要针对青少年群体进行进一步证实。

【文献来源】

[1] Nodler JL, Harris HR, Chavarro JE, Frazier AL, Missmer SA. Dairy consumption during adolescence and endometriosis risk. Am J Obstet Gynecol. 2020. 222(3): 257.e1-257.e16.

[2] Shah DK, Missmer SA. Scientific investigation of endometriosis among adolescents. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2011. 24(5 Suppl): S18-9.

[3] Shafrir AL, Farland LV, Shah DK, et al. Risk for and consequences of endometriosis: A critical epidemiologic review. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018. 51: 1-15.

[4] Zemel MB, Sun X. Dietary calcium and dairy products modulate oxidative and inflammatory stress in mice and humans. J Nutr. 2008. 138(6): 1047-52.

[5] Harris HR, Chavarro JE, Malspeis S, Willett WC, Missmer SA. Dairy-food, calcium, magnesium, and vitamin D intake and endometriosis: a prospective cohort study. Am J Epidemiol. 2013. 177(5): 420-30.

[6] Linos E, Willett WC, Cho E, Colditz G, Frazier LA. Red meat consumption during adolescence among premenopausal women and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008. 17(8): 2146-51.

[7] Parazzini F, Chiaffarino F, Surace M, et al. Selected food intake and risk of endometriosis. Hum Reprod. 2004. 19(8): 1755-9.

责任编辑：Janice

推荐阅读：