专家视角 | 妊娠合并免疫疾病的患者应该如何注意孕激素的使用？

孕激素（Progesterone）是由卵巢分泌的一种类固醇激素，又称孕酮（黄体酮）。它适用于早期或晚期先兆流产、复发性流产后的再次妊娠以及助孕周期。但是孕激素也是有其适应症。

今天中山大学孙逸仙纪念医院的王文军教授，就妊娠期安胎或患有免疫疾病的人群在治疗期间是否能够使用孕激素，选择哪类孕激素以及使用的剂量等问题，与大家进行分享和探讨。

01孕激素

孕激素（Progestogens）分类

1.天然孕激素（Natural progesterone）。小鼠和人类怀孕期间，progesterone在孕妇体内最高可升高10倍，最高达100倍。

2.合成孕激素（synthetic progestins）。通常用于避孕和激素替代疗法的人造合成药物。雌孕激素合剂、单一孕激素的人工避孕药，其中包括：每日片剂（雌孕激素合剂、三合激素等）、每3月一次针剂、每3年效期皮埋、宫内节育器、紧急避孕药等。

合成孕激素、黄体酮的差异作用

孕激素的类型决定了不同的生理作用

1)合成孕激素、醋酸甲氢孕酮（MPA）和醋酸炔诺酮（NET-A），与天然孕酮相比具有不同的糖皮质激素类似物的特性，与NET-A或孕酮相比，MPA对人糖皮质激素受体（GR）的相对结合亲和力更高。

2)在MPA、NET-A和黄体酮通过与GR、MR结合，表现出不同的副作用。

3)NET-A不具有显著糖皮质激素活性，骨密度损失少。

02子宫内膜的孕激素受体

黄体酮与合成孕激素对子宫内膜的作用

1.人工合成孕激素也有类似黄体酮的作用。所有孕激素共有的特征为结合PR、诱导雌激素合成、子宫内膜转化，孕激素活性取决于给药途径、给药时间和给药剂量。

2.孕激素维持妊娠，对组织形态、生长、血管形成和再生的影响。

3.对局部免疫反应、抗炎作用。

天然黄体酮与合成孕激素的作用

由三类特异性受体介导：

1)经典核孕激素受体，包括A亚型（PRA）和B亚型（PRB）

2)PGR基因来源的线粒体同工型（PR-M）

3)细胞膜受体：孕激素受体膜成分（PGRMC）、属于孕激素和脂联素（PAQR）蛋白家族的膜受体（mRPs）

黄体酮或孕激素对糖皮质激素、盐皮质激素和雄激素受体有交叉效应。

黄体酮受体（PR）：存在性组织和非性组织的细胞中，包括某些免疫细胞

子宫内膜在月经周期的各个阶段均表达两种亚型（PRA/PRB）。受体的总量、PRA和PRB之间的比率，随循环中性激素的变化而变化，PRA总体上优于PRB。子宫内膜受体量在腺上皮多于间质。在月经中期，PRA和PRB最大表达，随后逐渐下降，分泌后期到最低点。分泌期，间质PR特殊定位于具有蜕膜形态特征的细胞中，这是子宫内膜分化的关键机制，最终使胚胎植入。

引文：Fernando M. Reis, et al. Human Reproduction Update, 2020，pp. 1–21

对于需要安胎的患者，由受体所在的部位、受体的量决定使用孕激素是否能起效，效果如何，是否还需要合并使用其他的药物进行治疗。

1)孕激素受体

表达孕激素受体的细胞：肥大细胞，NK细胞，巨噬细胞，浆细胞样树突细胞（DC），CD4+T细胞，CD8+T细胞；

目前未见孕激素受体表达的细胞：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞

2)孕激素信号传导

孕激素除了常规作用，还有免疫调节和免疫耐受的作用。

引文：Nishel M. Shah, et al. Front. Endocrinol. 2019,10:198.

03孕激素和妊娠

妊娠是母体-胎儿界面和母体循环中高度耐受胎儿的免疫调节状态；Th1和Th2细胞相互抑制可以防止流产；黄体酮具有强效的Treg诱导活性，可以抑制胎儿T细胞分化为炎症相关的Th-17细胞，促进免疫耐受。妊娠期孕酮水平升高5-10倍，在胎盘组织比母体循环水平高10-100倍，充分结合糖皮质激素受体（GR）。

从上表中可以看出，当正常妊娠时，Treg淋巴细胞在外周血和子宫中均是升高的；当Treg淋巴细胞缺陷时，会发生流产或者种植失败。因此Treg淋巴细胞，可以起到提高妊娠免疫耐受和安胎的作用。

04孕激素和自身免疫性疾病

免疫性疾病

1.性二态性概念

女性比男性有更明显、更持久的体液和细胞免疫反应，以降低微生物感染的风险；外周血CD4细胞、抗体水平的绝对数更高，对感染的反应性增加，增强的免疫反应使女性更容易患自身免疫性疾病。

2.性别在自身免疫疾病的流行病学

女性患病率较高，X染色体增加器官特异性自身免疫疾病的风险。

1)系统性红斑狼疮（SLE）的女男比例为10-12:1；

2)自身免疫性疾病（如干燥综合征）：格雷夫斯病（GD）和桥本氏甲状腺炎（HT）在内的自身免疫性甲状腺疾病（AITD）和硬皮病中，超过80%的发病是女性；

3)类风湿关节炎（RA）、多发性硬化症（MS）和重症肌无力60-75%为女性；

4)Klingfeter综合征（47，XXY）的SLE患病率比普通男性高10倍；

孕激素和系统性红斑狼疮（SLE）

1.SLE中使用含雌激素的避孕方法的安全性

在一项美国前瞻性研究中，随访12个月。治疗组91例，安慰剂组92例。35μg三乙炔雌二醇+0.5-1mg炔诺酮，28天，12个周期。

另一项墨西哥的试验中，无安慰剂组的三方，三个治疗组：联合OC（乙炔雌二醇30μg+左炔诺孕酮150μg）、单一孕激素（30μg左炔诺孕酮）、子宫内铜器械（TCu 380A）

主要结局：观察狼疮发作、严重程度分级；

结果：OC联合制剂不会使稳定状态的SLE复发或疾病加重；

2.SLE的主要特征

1)B细胞过度活跃，自身抗体产生的体液反应；Th2显著增加，Th1减少，CD8细胞下降

2)正常妊娠。早期孕酮水平升高，Th2型免疫反应较强，Th1型反应受抑制；孕产妇正常妊娠期间，雌激素和孕激素从孕早期到孕晚期达到峰值

3)SLE在妊娠期，经常导致SLE复发或病情加重。

孕激素和关节炎（RA）

RA的女男比例为2-7:1，妊娠和OC可能会延迟或缓解疾病的进展。

妊娠期间RA发病减少，多数在孕中期缓解，分娩后3-4个月内复发，产后第一年复发明显增加；正常妊娠中，主要是Th2抑制Th1免疫反应，以维持妊娠。使Th1/Th2平衡保持在类似妊娠的水平。因此，使用MPA或其他合成孕激素维持高孕激素状态，可作为一种治疗方法。

关节炎患者使用避孕药调整月经不会加重病情。

孕激素和多发硬化（MS）

1)MS发病有性别差异，性激素受体的表达差异。男性MS病变，有雌激素合成和信号的诱导。女性MS病变，有孕酮的合成和信号，患病率为女男比约为2:1。

2)MS妊娠期间，疾病活动减弱和复发率降低，妊娠晚期最明显降低。黄体酮通过增加CD19+细胞和CD8+细胞的IL-10浓度而降低疾病活性，孕酮还减少促炎细胞因子IL-2和IL-7的分泌；孕激素治疗MS可降低疾病的严重程度、脱髓鞘和脊髓损伤，孕酮与糖皮质激素受体之间的交叉反应，可激活糖皮质激素活性

因此在药物选择上，需要避免选择与其治疗免疫性疾病有交叉的药物，如安宫黄体酮等有很高的生物结合性的药物，或与糖皮质激素受体结合力比较强的药物。可选择炔诺酮等药物。

05小结

1.Progestogens包括天然的孕激素（Natural progesterone）和合成孕激素（synthetic progestins），具有免疫调节功能。

2.包括性激素在内的多种因素的相互作用可致免疫系统失调和自身免疫发生。

3.各种免疫细胞（如肥大细胞，NK细胞，巨噬细胞，浆细胞样树突状细胞，CD4+T细胞和CD8+T细胞）表达孕激素受体，孕激素和免疫耐受相关。

4.孕激素通过IL-4和 IL-5促进Th2，抑制Th1反应。

5.孕激素可诱导SLE复发，但可缓解RA和MS的疾病进展。

专家介绍

王文军
博士，主任医师，博士研究生导师
中山大学孙逸仙纪念医院生殖内分泌专科副主任兼实验室负责人
1991年毕业于中山医科大学临床医学系，现任中山大学孙逸仙纪念医院生殖内分泌专科副主任兼实验室负责人。
广东省医学会生殖医学分会常委、实验室学组副组长。擅长不孕症合并子宫内膜异位症、疑难月经病、多囊卵巢综合征、卵巢功能低下等疾病的诊治，熟悉辅助生殖技术的临床及实验室操作。发表SCI论文30余篇。主要研究方向：端粒酶与卵泡发育的关系；遗传与生殖健康；生育力保存。

责任编辑：渣渣喵

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