2019年加拿大妇产科医师协会(SOGC) “产前确认小头畸形的调查和管理”指南解读

作者：杨娥 明秀(综述) 姚强(审校)

单位：四川大学第二医院产科

出处：现代妇产科进展.2020.29(6):467-469.

胎儿小头畸形指胎儿或婴儿头围明显小于同性别、同年龄或同孕周的其他胎儿或婴儿。胎儿头围可反映脑体积，是监测胎儿脑部发育的重要指标。胎儿小头畸形一般提示脑部发育存在异常，并与一系列神经后遗症相关，如癫痫、脑瘫、智力障碍等。但是头围小并不总是与神经系统发育差存在关联性。目前临床上对于胎儿小头畸形没有形成系统性认识，主要原因是缺乏大量临床数据支撑及公认的胎儿小头畸形诊断标准。

2019加拿大妇产科医师协会(SOGC)发布了产前确认胎儿小头畸形的调查和管理的指南^［1］，该指南旨在更新胎儿小头畸形的诊断标准，并提供产前及围产期胎儿小头畸形的相关调查、预后及处理，重点是识别胎儿小头畸形的感染病因及遗传因素，并聚焦胎儿小头畸形的产前诊断、识别严重胎儿小头畸形病例以及严重大脑发育异常病例。国内较少开展胎儿小头畸形的临床研究，广大妇产科医生对于该病也缺乏系统认识，本文对该指南进行解读，希望对胎儿小头畸形的孕期诊断、咨询及管理提供帮助。

胎儿小头畸形的诊断、发病率及预后

1.1 诊断

胎儿小头畸形是一个临床测量值，定义为胎儿头围(枕额径)小于或等于特定年龄段、性别及种族头围中位数的3个标准差(3SD)，或者定义为小于特定中位数的3个标准差，反映了与孕周及年龄关联的标准头围值的偏差，是脑部发育异常的一个指标。

1.2 测量

目前胎儿小头畸形最准确的测量值是头围小于中位数的3个标准差(＜3SD)。超声监测头围或双顶径更适用于胎儿小头畸形的排除诊断。超声的头围测量值因B超医生的技术、胎儿孕周大小而差异显著。造成B超医生测量之间的差异主要是因为胎儿小头畸形缺乏足够的数据(尤其是产前与产后的头围值的对照)、公式或定义。

1.3 发病率

当胎儿小头畸形定义为头围小于平均数的3个标准差时，其发病率约为1.5/10000至7.4/10000。

1.4 预后    

胎儿小头畸形的神经发育预后主要取决于大脑发育异常的潜在病因而不是实际的头围。胎儿小头畸形的神经发育预后和认知障碍风险似乎与其严重程度相关(仅低于某一特定阈值，－3SD)，但是相关性弱。新生儿身高和体重发育正常通常与神经发育良好相关。在大多数病例中，如果没有发现潜在病因，而仅仅发现胎儿头围一过性缩小，后无进行性缩小，说明新生儿预后较好。当发现胎儿头围严重缩小，较平均数低4个标准差和(或)合并其他脑部异常发现时，预示胎儿神经发育结局较差。

解读:目前临床上存在不同截断值来定义胎儿小头畸形，＜－2SD(较中位数低2SD)，小于第3百分位，＜－3SD(较中位数低3SD)。当胎儿小头畸形定义为头围＜－2SD时，假阳性率增加，但仍有医疗机构为减少因怀孕时间较短出现漏诊而将其纳入随访范围^［2－3］。有学者认为^［4］，胎儿头围≥－2SD时，可排除胎儿小头畸形诊断;头围＜－5SD可诊断为病理性胎儿小头畸形;－2SD≤头围＜－5SD时不能排除病理性胎儿小头畸形，需要随访监测。美国母胎医学会认为^［5］，头围＜－3SD可诊断为孤立性胎儿小头畸形;头围＜－5SD可诊断为病理性胎儿小头畸形，同时需进行详细的神经系统超声检查并定期复查。目前大家公认用头围＜－3SD诊断胎儿小头畸形，主要原因是头围＜－3SD与智力发育障碍相关性较高。因此指南推荐:当胎儿头围低于平均数以下3个标准差，胎儿小头畸形的诊断可成立，需进行全面细致的胎儿解剖结构的检查，关注胎儿脑部检查结果、宫内感染、潜在致畸性暴露以及染色体异常或单基因病等相关的脑外症状。

病 因

该指南指出，胎儿小头畸形是一种临床症状，而不是一个诊断，它与影响脑部结构及生长发育的各种病因有关。宫内明确潜在的病因和及时诊断至关重要，因为准确诊断可帮助评估新生儿结局及再次妊娠复发风险。一项纳入680例胎儿小头畸形的队列研究得出结论，胎儿小头畸形的病因中，遗传因素约占一半，围生期胎儿脑部损伤约占48%(包括胎儿宫内感染和致畸暴露史)^［6］。

2.1 感染因素

围生期胎儿宫内感染是致胎儿小头畸形的一个重要原因，先天性巨细胞病毒感染在胎儿小头畸形中最常见。10%～14%的胎儿小头畸形存在先天性感染^［7］。除了巨细胞病毒^［8］，妊娠期致胎儿小头畸形常见的感染还包括弓形虫、风疹病毒、疱疹病毒、梅毒、HIV和寨卡病毒感染。在这些情况下，胎儿小头畸形一般伴随脑内发育异常和非特异性脑外发育异常，如宫内生长受限、积水、肝钙化及肝脾肿大。不同病原体有不同感染率，这取决于发生感染时的孕周以及是原发性还是继发性感染，通常早孕期感染结局一般较差^［9］。

2.2 非感染因素

致胎儿小头畸形的非感染性因素包括母亲在妊娠期有重金属或其他有毒物质接触史，如砷、汞、酒精或放射性物质等，孕期吸烟，围生期胎儿脑部受过损伤(缺氧、缺血或创伤)等。

解读: 胎儿小头畸形病因中，基因异常及遗传因素占将近一半。文献报道^［6］，常见的有染色体数目异常或染色体微缺失和(或)复制综合征，包括:11/22三体综合征，巴陶氏症(13三体综合征)，唐氏征(21-三体综合征)，Pallister-Killian综合征，12染色体失衡删除/17染色体复制，Pitt-Hopkins综合征，Klinefelter综合征，三X染色体综合征。其次见于无性生殖的小头畸形综合征/常染色体显性遗传病，包括:Cornelia de Lange综合征，Werner综合征，Currarino综合征，腓骨肌萎缩症，Kabuki综合征，Mowat-Wilson综合征，全身性癫痫伴发热性痉挛，1型葡萄糖转运蛋白缺乏症，结节性硬化症，先天性Rett综合征。再次见于常染色体隐性遗传病，包括:原发性常染色体隐性小头畸形，Nijmegen断裂综合征，类Ni-jmegen断裂综合征病，Marinesco-Sjogren综合征，Warburg mi- cro综合征，α-肌营养不良蛋白聚糖缺乏型先天性肌营养不良症，α-地中海贫血，异染性脑白质营养不良，C型尼曼氏病，Dyggve-Melchior-Clausen病，Cohen综合征，贝敦氏症，肉毒碱脂酰转移酶缺乏症，亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症，MCC1缺乏症。也见于X染色体遗传病，包括:Rett综合征，杜氏肌营养不良，贝克肌营养不良，Leri-Weill综合征，Peliza-eus-Merzbacher病，门克斯病，Allan-Herndon-Dudley综合征，色素失调症，Angelman 综合征,Prader-Willi综合征。鉴于此，早期孕检中基因筛查至关重要。致胎儿小头畸形众多感染病因中，寨卡病毒感染的研究最多。尽管1952年寨卡病毒已经被分离鉴定出来，但是直到2015年以后，67个国家相继报告了经蚊传播寨卡病毒的传播证据，2016年2月1日世界卫生组织国际卫生条例委员会召开关于寨卡病毒的紧急会议并宣告了寨卡病毒感染与先天性胎儿小头畸形发病相关，此后便成为国际关注的突发公共卫生事件。妊娠期感染寨卡病毒可经胎盘垂直传播给胎儿，胎儿小头畸形患儿神经组织中可分离出病毒。2016年我国北京、广东、浙江等地出现了输入性寨卡病毒感染病例，我国本地部分区域也存在埃及伊蚊，存在本地寨卡病毒传播风险。孕期检查若发现胎儿小头畸形及中枢神经系统发育异常时，在除外染色体异常后，需考虑先天性感染的可能，一方面需进行TORCH检测，另一方面需根据流行病学接触史及寨卡病毒综合征临床表现进行寨卡病毒检测^［10］。目前我国以非寨卡病毒感染导致的胎儿小头畸形为主。TORCH即弓形体、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒及其他病原体如梅毒螺旋体、带状疱疹病毒、微小病毒B19等英文名称首字母缩写组合而成，孕期的筛查也很重要。在“孕前TORCH筛查专家共识”提出^［11］，孕前TORCH筛查可检测体内病原体感染后产生的免疫球蛋白IgM和IgG，以评估免疫状况，孕前筛查更重要，可及时发现急性感染，确定安全妊娠时间。

发现胎儿小头畸形进一步处理方案

临床上怀疑胎儿小头畸形时，要求及时和全面的评估，以降低超声的误诊率。因此，应尽早进行如下评估:(1)核实孕周，基于早孕期顶臀长或胎儿生物测量指标。(2)询问母亲用药史及手术史，包括外伤史、出血史、既往史、服药史、感染和致畸形物质接触史(放射性物质、酒精、缺氧等)。(3)询问直系三代内的家族史，测量父母的头围。(4)进一步详细的胎儿超声检查:再次评估及确认之前的头围测量值;获得详细的胎儿解剖结构信息，揭示具有临床指导意义的其他影像发现，重点关注脑部影像(脑血管异常、脑室扩大、钙化、出血或其他潜在提示神经管缺损或颅缝早闭的脑部影像特点)。(5)应行TORCH筛查。应特别警惕先天性CMV感染，CMV感染占产前胎儿小头畸形的10%～14%。根据流行病学接触史及寨卡病毒综合征临床表现进行寨卡病毒检测。(6)当超声检查发现胎儿头围小于4SD、或低于3SD且发现其他脑外畸形时，应行胎儿MRI检查以确认胎儿脑部是否存在其他异常。孕28～32周做胎儿MRI较理想，因为该阶段能提供胎儿脑部解剖结构最丰富的信息，并且应该在配有胎儿中枢神经影像学专家的医疗机构实施胎儿MRI。(7)胎儿小头畸形要求医学遗传学专家或通过尸检去评估。评估应该包括系统染色体检查:快速非整倍体检测/微阵列( 比较基因组杂交)或单基因疾病的分子研究(比如与神经元迁移异常或皮质畸形相关的疾病)。(8)选择继续妊娠者应定期检查，安排系列超声检查，监测胎儿头部生长曲线、脑部疾病的发展及胎儿健康情况。

解读:产前胎儿小头畸形的诊断需谨慎对待，大多数胎儿小头畸形是"过度诊断" 。在大多数病例中，当胎儿头围测量值在－2SD～－3SD(较平均数低2SD～3SD)之间，无其他导致脑部异常的因素存在，头围无进展性缩小，产后新生儿头围均在正常范围。但是当胎儿头围低于－3SD，应考虑胎儿大脑发育存在异常。在积极寻找病因的同时，充分评估胎儿预后。孕期胎儿头颅MRI检查可能是有效手段，建议及时转诊至三级医疗机构，应联合产科、影像科、小儿神经专科医师 进行多学科会诊，为孕妇及其家庭提供尽可能全面的咨询信息，并随访新生儿结局。

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