专家视角丨常见妇科恶性肿瘤患者的辅助生育及病例分享

中山大学孙逸仙纪念医院的张清学教授，通过对早期宫颈癌、早期子宫内膜癌以及卵巢交界性肿瘤等几种常见的妇科恶性肿瘤的介绍，针对恶性肿瘤术后的辅助生育问题以及经典病例与大家进行分享和探讨。

常见能保留生育功能的妇科恶性肿瘤

常见的妇科恶性肿瘤主要包含子宫颈癌，子宫内膜癌，滋养细胞肿瘤，卵巢生殖细胞肿瘤，性索间质瘤，外阴、阴道、输卵管等恶性肿瘤。

能否保留生育功能一般取决于：患者的生育需求、年龄、肿瘤类型、肿瘤分期、手术类型、辅助治疗等方面。在治疗方式上对于宫颈癌一般会采用宫颈锥切术、单纯/根治性宫颈切除术、新辅助化疗等方式；对于子宫内膜癌采用激素治疗、手术切除等方式；卵巢癌一般采用卵巢切除、保守手术及辅助化疗等方式。

生育力保留方式取决于：患者年龄、肿瘤类型、治疗手段、可用时间及卵巢癌转移的可能性等方面。保留生育功能的方法大致可以采用ART、卵子和胚胎冷冻、卵巢组织冻存和移植、始基卵泡/窦前卵泡培养、子宫移植、药物（GnRHa）卵巢去势等方法。

早期宫颈癌保留生育功能及手术后的辅助生育

1.适应指征

1）CINI、CINII 、CINIII、原位癌[CIS]，微小浸润癌中如I AI期淋巴脉管间隙无浸润：宫颈锥切。

2）宫颈癌IA2期或IBI期：根治性宫颈切除术。包括经阴道，病灶直径≤2cm；经腹/腹腔/机器人，病灶直径2-4cm。

3）卵巢移位（放疗前）。

2.妊娠风险及处理方法

宫颈锥切术影响宫颈机能和可能破坏宫颈分泌粘液腺体，导致宫颈粘连和狭窄，不利于自然受孕，天然抗感染屏障减弱，增加宫内感染、流产、胎膜早破及早产的风险。预防或治疗性宫颈环扎术。B超监测下经子宫肌层胚胎移植：宫颈管狭窄、胚胎移植困难。

3.CIN及宫颈原位癌患者术后妊娠结局

以上的Meta分析显示，CIN手术影响妊娠率，手术组的妊娠率比未手术组高，增加不良妊娠结局如孕中期流产、早产的风险。

4.宫颈癌手术后的辅助生育

21例宫颈癌患者（I A2-I B1，根治性宫颈切除术），12例尝试妊娠，其中8例妊娠，分娩5个婴儿，其中1例足月，4例早产。

一项临床试验，151例宫颈癌患者中（CIS、I A1-II A1，根治/单纯性宫颈切除术），随访中位数61个月，1例复发，无死亡；61例试娠，25%妊娠（15/61）21次，其中17次为辅助生育（3个AIH，9个IVF-ET，5个ICSI），15例在23-37周剖宫产，6例胎膜早破早产。

5.病例分享--宫颈癌术后ART

1)基本情况：患者30岁，G1P0，2003年8月孕6+月引产一次，其后未避孕未孕。2007年4月因“接触性阴道出血1次宫颈活检示宫颈中度分化鳞癌Ib1期，行经腹根治性宫颈切除＋盆腔淋巴结清扫术，术中行宫颈补片（聚丙烯网片），术后病理示“宫颈中度分化鳞癌”，肿瘤距离宫颈切缘1.5cm，双侧闭孔、髂内、髂总、髂外及腹股沟淋巴结均未见癌。其后定期复查未见明显异常。2008年因继发性不孕就诊。

2)妇科检查：无异常

3)辅助检查：于外院B超示双侧卵巢多囊样改变，HSG示双侧输卵管梗阻，基础性激素水平正常，男方验精示基本正常

4)诊断：继发性不孕，双侧输卵管梗阻，多囊卵巢综合征，宫颈癌术后。

5)治疗经过及助孕方案：

告知患者可能存在的风险，患者强烈要求IVF助孕，签署知情同意书后于2018年5月行第一周期长方案体外受精-胚胎移植。共获卵11个，移植胚胎2个，冷冻胚胎6个。于2009年1月孕34周5天时因B超发现羊水过少，24日剖宫产1男婴，现母子健康。

早期子宫内膜癌手术后的辅助生育

1.适应指征和禁忌症

适应指征：病理类型为子宫内膜腺癌，病理学诊断为高分化肿瘤，病变局限于子宫内膜，无肿瘤子宫肌层浸润的影像学证据，无肿瘤子宫外侵犯的证据，患者有希望保留生育功能的强烈愿望，年龄≤40岁，无药物治疗禁忌症，充分知情同意：保留生育功能不是标准的治疗方法，复发风险高。

禁忌症：肌层浸润和宫颈间质受累、子宫内膜浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤等。

2.保留生育功能的治疗方法

1）宫腔镜下切除孤立病变。

2）药物治疗：LNG-IUD为首选，口服孕激素为二线治疗。高效黄体酮：醋酸甲羟孕酮（MPA）100-800mg/d;醋酸甲地孕酮（MA）用量40-400mg/d,临床常用为160mg/d。连续用药优于周期用药。

联合用药：孕激素、来曲唑、GnRHa、LNG-IUD不同组合方案。

3）随访：治疗期间每3-6个月分段诊刮或取子宫内膜活检，若子宫内膜癌持续存在6-12个月，则行全子宫+双附件切除+手术分期；若6个月后病变完全缓解，鼓励患者受孕，孕前3-6个月行内膜取样检查；若患者暂无生育计划，予孕激素维持治疗及定期监测；完成生育后或内膜取样发现疾病进展，即行全子宫+双附件切除+手术分期。

子宫内膜癌在治疗过程中易出现宫腔粘连，子宫内膜薄等问题。

3.子宫内膜癌患者的辅助生育

1）子宫内膜病变逆转准备生育者，无其他不孕因素，可尝试自然受孕3-6个月。合并多囊卵巢综合征或无排卵，同时和/或合并输卵管阻塞、高龄等不孕因素，可以考虑辅助生育。充分告知ART助孕促排卵过程中，雌激素超生理剂量增高有促进子宫内膜癌异常增生或癌变进展的风险。

2）无输卵管阻塞或盆腔粘连，男方精液正常，可以采用促排后自然妊娠或IUI助孕。

3）有输卵管不孕因素或男方因素，则选择IVF或ICSI助孕。

4）IVF助孕的促排方案尚无统一标准：黄体期长方案、拮抗剂方案、温和微刺激方案等。

5）可在促排过程中宫腔放置曼月乐，抑制子宫内膜增生，以后取环行FET。

6）完成生育后有肿瘤复发的风险，定期随访。

4.子宫内膜癌患者的助孕方式

上述研究显示，早期内膜癌患者保守治疗后ART妊娠率高，宜尽早进行。

有研究结果表明，内膜薄是影响内膜癌/不典型增生患者保守治疗后妊娠的重要因素，可能与多次刮宫有关。

5.妊娠预后

充分告知患者ART助孕促排卵过程中，雌激素超生理剂量的增高有促进子宫内膜异常增生或癌变进展的风险。有研究显示妊娠降低子宫内膜癌复发风险。

6.病例分享--内膜癌术后的ART

1)基本情况：患者29岁，原发性不孕2年余。外院行内膜活检示：子宫内膜样腺癌 II级，10周后行宫腔镜检查＋诊刮术示分泌期子宫内膜，结合病史诊断“子宫内膜癌Ia期”，经治疗3个月后复查宫腔镜＋病检示：子宫内膜腺体形态大小各异，稀疏散在于丰富间质中，腺上皮扁平或低立放状，细胞核无明显异型，腺腔不同程度扩张，腔内有少许淡红染分泌物；间质细胞中度肥大，部分间质轻度水肿。

2)妇科检查：无异常

3)辅助检查：基础内分泌FSH/LH=4.44/2.19,E₂<20ng/L CA125=25.9U/ml

4)诊断：原发性不孕，子宫内膜腺癌Ia期（保守治疗后）

5)治疗经过及助孕方案：

2014年4月予超长方案IVF助孕治疗，2014年7月获卵13枚，新鲜移植2个胚胎（10,2,1；8,1,1），临床妊娠。2015年3月足月剖宫产1健康男婴。随访未见复发，现母子身体健康。

卵巢交界性肿瘤(BOTs)手术后的辅助生育

1.适应指证和策略

1)I期，仔细检查腹膜和对侧卵巢以排除肿瘤，行单侧卵巢切除的保守性手术。

2)若只有一侧卵巢或者两侧卵巢都有囊性病变，可以切除肿瘤保留部分卵巢。

3)卵巢组织冷冻保存，术后移植：确保冷冻组织无肿瘤细胞。

4)先促排卵，卵子冷冻/IVF后胚胎冷冻，术后冻融胚胎移植。

5)不推荐术后化疗。

6)保守手术后复发率升高，但不影响预后。

但是，早期卵巢肿瘤患者手术后易导致盆腔粘连、输卵管缺如或堵塞、卵巢储备功能下降。

2.助孕时机及方式

1)术前有不孕史的患者可尽快开始妊娠。

2)保守术后至少1-2年才开始ART助孕？考虑自然妊娠的可能性，肿瘤复发主要发生在保守治疗后头两年。目前无足够的临床数据证明ART会增加BOTs的复发风险，FSH/E₂不促进体外培养的BOT细胞增殖。

RCT：BOTs患者双侧肿瘤切除术（experimental group）VS单侧附件切除术+对侧肿瘤切除术（control group），前者累计妊娠率更高，助孕时间更短。但双侧肿瘤切除术的患者首次肿瘤复发时间更短，可能更需要根治性手术。BOTs保守术后辅助生育不增加BOTs复发风险。

3.病例分享--BOTs术后ART

1）基本情况：患者女27岁，原发性不孕2年余。2015年12月因盆腔包块外院行“腹腔镜探查术”，术中见双侧卵巢肿物，行“卵巢肿瘤细胞灭减术”，术后病理显示：交界性浆液性乳头状囊腺瘤。2016年7月因“右卵巢囊肿复发”开腹行“右侧附件切除术+大网膜切除术”术后病理显示：交界性浆液性囊性瘤，部分呈微乳头状生长：未行化疗，2016年9月MRI示：左侧附件分房状囊肿伴少许结节，需排除肿瘤复发可能。妇瘤专科建议及早行IVF助孕。

2）妇科检查：无异常

3）辅助检查：B超示左侧卵巢大小46x28x36mm,AFC=6个，见混合回声27x15mm（考虑肿瘤复发）；右侧附件缺如。FSH=6.8IU/L，LH=2IU/L，E₂=60ng/L，CA125=26.2IU/L。

4）男方验精示重度畸形精子症。

5）诊断：原发性不孕，双侧卵巢交界性浆液性囊性瘤IIIc期（术后），右侧附件缺如（切除术后）。

6）治疗经过及助孕方案

2016年11月给长方案IVF助孕，Gn225U/d启动，促排卵期间可见左卵巢肿物56x39mm（内有混合回声34x31mm），促排9天获卵13枚，2PN10个，移植1个胚胎（1,1/8）冷冻胚胎1个囊胚，未孕。

2017年1月10日FET1个4CB，1月23日B超可见宫内GS=15x13x15mm，CRL=3mm，可见胎心搏动，左卵巢大小54x32mm.混合回声光团33x32mm，内可见乳头状突起。

2017年9月足月剖宫产1健康男婴，术中探查见左侧卵巢肿物，余未见病变，遂行左侧附件切除术，术后病理为交界性浆液性囊性瘤，现母子健康，随访未见肿瘤复发，CA125正常。

小结

1.年轻妇女早期宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢交界性肿瘤患者，强烈要求生育者，在知情同意的前提下，可以保守治疗和积极助孕。

2.保守治疗根据肿瘤类型选择不同术式，保留子宫及部分卵巢，术后根据肿瘤敏感性给予化疗/内分泌治疗。

3.IVF提高肿瘤患者的妊娠机会，可以在保守治疗后尽快妊娠，但妊娠并发症可能增加。

4.保守治疗+IVF助孕一般不影响其预后，但需长期观察。

5.宫颈癌/子宫内膜癌保守治疗过程中应强调定期宫颈/子宫内膜检查，卵巢交界性肿瘤定期B超及肿瘤标记物检测，对治疗效果不好或复发者应适时行根治性手术。

专家介绍

 张清学  

二级主任医师，中山大学孙逸仙纪念医院生殖中心主任，博士研究生导师

社会兼职：中华医学会生殖医学分会委员、广东省医学会生殖医学分会副主委、广东省医师协会生殖医学分会副主委、广东省医学会妇产科分会常委、中国性学会生殖医学分会常委等社会兼职。
个人经历：1986年7月毕业于中山医科大学，一直在本院妇产科和生殖中心从事临床工作，曾先后到美国Stanford大学和加拿大McGill大学生殖中心学习辅助生殖技术。
擅长领域：对不孕症、妇科内分泌疾病如多囊卵巢综合症、子宫内膜异位症、月经失调等的诊治有丰富经验，尤其擅长试管婴儿相关技术。
学术与荣誉：主编或参加编写专著12部，发表学术论文150多篇，“人类辅助生殖技术临床应用和改良的系列研究”荣获2018年广东省科学技术奖科学技术进步三等奖。2015年首届“羊城好医生”，2017、2018年度“胡润·平安中国好医生”。

责任编辑：小黄叽

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