佳文分享 | 阴道环的研究进展

作者：杨紫霞1,2   夏良育1,2    

宁美 英1*  审校

单位：1.国家卫生健康委科学技术研究所

2.北京协和医学院研究生院

阴道环（VRs）作为一种缓控释给药系统，可持续释药几周甚至1年，血药浓度稳定，全身副作用小，且作用可逆、取用方便，大大提高了使用者的依从性。目前，已有7种VRs产品上市，主要应用于避孕、激素替代疗法（HRT）和辅助生殖技术（ART）。此外VRs还应用于抗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、治疗子宫内膜异位症、提高机体免疫力、抗艾滋病引起的巨细胞病毒性视网膜炎、治疗痛经等的研究。本文将VRs临床用途综述如下。

1 避孕VRs

20世纪60年代末，避孕阴道环（CVRs）的概念被首次提出，发表了醋酸甲羟孕酮（MPA）环的相关研究。随后，美国人口理事会率先开发CVRs，进行了大量研究工作。第一个研制的左炔诺孕酮（LNG，250~290μg/d）/雌二醇（E₂，150~180μg/d）CVRs，在避孕同时引起了高密度脂蛋白的降低和冠状动脉粥样硬化的不良反应。随后研发的醋酸炔诺酮（NETA，700μg/d）/E₂（140μg/d）CVRs，容易引起突破性出血（BTB）。在此基础上，研发NETA（650μg/d）/炔雌醇（EE，10,20,30,65μg/d）CVRs，因突释效应导致EE在环外层累积，引起恶心呕吐。

经历20多年研究积累后，在上世纪90年代，CVRs终于有4种成功的产品上市：Progering用于产后避孕，Pearl指数为1.5/百妇女年，和IUD相同，但副作用少，取用方便；NuvaRing于2001年批准上市，被《时代》周刊评为当年健康科学领域中最好的发明之一，产生静脉血栓栓塞（VTE）的可能性较小，Pearl指数为0.65/百妇女年（EU）、1.75/百妇女年（US），但使用期间可能会出现BTB，且需冷链保存。Ornibel与Nuvaring相比，采用了新的聚合物热塑性聚氨酯（TPU），无需冷链保存，EE突释量较小；AnnoveraPearl指数为2.98/百妇女年，无需冷链保存，烯诺孕酮（NES）口服无活性，通过VRs给药可产生高效避孕作用，且激素相关不良反应少。

上述雌孕激素复方CVRs中多含有EE，与EE相比，E₂在生理剂量下经皮给药时没有增加VTE的风险，因此，研发者考虑使用E₂替代EE，期望提高安全性、依从性，以及更进一步降低Pearl指数。Duijkers等将E₂应用于复方CVRs的研发，对E₂（300μg/d）/依托孕烯（ENG，75,100,125μg/d）和E₂（300μg/d）/醋酸诺美孕酮（NOMAC，500,700,900μg/d）CVRs进行研究，均可引起排卵抑制，其中E2（300μg/d）/ENG（125μg/d）组表现出规律的月经周期、较低的BTB和闭经发生率。另一项研究中，使用NES（200μg/d）/E₂（10,20,40μg/d）CVRs，摸索理想的E₂剂量，结果未观察到E₂剂量与血清E₂水平之间的预期关系，未表明月经周期是否规律。最新研究表明，为防止低雌激素对骨骼的影响，NES应与更高剂量的E₂相结合，有待进一步的研究。

除孕激素和雌激素外，孕酮拮抗剂和选择性孕酮受体（PRs）调节剂也可以用来避孕。如醋酸乌利司他（UPA）是一种19诺孕酮衍生物，与人类PRs特异性结合，产生避孕效果，人口理事会正在研发其VRs剂型，结果显示2500μg/d环可产生抑制排卵效果。

2 激素替代VRs

通过HRT补充雌激素，可调节机体平衡，改善更年期症状，提高女性更年期的生活质量。HRT的不同剂型中，阴道给药对于泌尿生殖系统症状的治疗更有效，且全身副作用最小，其中VRs制剂依从性较好。自Progering上市后不久，用于激素替代的VRs Estring、Fertiring和Femring进入市场（表1）。

对于外阴萎缩（VVA）相关的泌尿生殖系统症状，建议使用低剂量雌激素治疗（ET）。Estring为雌激素环，用于局部治疗VVA，安全、高效且依从性好，可长期治疗绝经后妇女因雌激素缺乏而引起的泌尿生殖系统疾病。Femring同样为雌激素环，用于局部治疗VVA和缓解全身血管舒缩症状（VMS），可明显改善症状，耐受性良好。

对于VMS，建议使用雌－孕激素联合治疗（EPT），通过孕激素减少外源性雌激素对子宫内膜的影响。MPA是最常用的孕激素，通常以口服周期给药或连续给药。微粉化的黄体酮（PGT）对脂质的影响和阴道出血的可能性较MPA小。Fertiring为PGT环，用于EPT中孕激素的补充。

目前，正在研发E₂/PGT 28d VRs，旨在治疗VVA和VMS的同时保护子宫内膜。在一项研究中，E₂（160μg/d）/PGT（10,20mg/d）硅橡胶储库型VRs，实验组更年期综合征发生率降低并对子宫有保护作用。在另一项研究中，以55名妇女为观察对象，结果表明E₂（150μg/d）/PGT（5,9mg/d）硅橡胶储库型VRs能够明显降低更年期综合征的发生率。在此基础上，设计了E₂（160μg/d）/PGT（4,8mg/d）EVA基质型VRs，以羊为模型进行试验，结果表明，该环安全、可接受性好，效果明显，有待进一步临床实验。

3 辅助生殖VRs

用于ART的上市VRs有Fertiring，一项研究发现，在超促排卵和宫内受精周期后使用该制剂的受试者妊娠率为19.1%，空白对照组11.3%，但这两组数据没有统计学差异。

一项专利设计了一种一体式PGT VRs，外径为55mm，横截面直径为8.5mm，含微粉化PGT1.8g，释放量约为20~30mg/d，可连续释放14d，药效学研究结果表明其活产率为60%（3/5），高于雪诺酮凝胶组25%（1/4）。另一项专利描述了与上述类似的PGT硅橡胶VRs，体外释放量分别是5，10，15mg/d，三者外径均为60mm，横截面直径均为9mm，在随后进行的以功能性腺缺失女性为研究对象的临床研究发现，10mg/d环在血浆中的释放量与15mg/d环差别不大，但明显高于5mg/d环。与肌注100mg黄体酮比较，15mg/d环组的临床妊娠率（52.9%）远高于肌注组（38.9%）。

Weiss等开发了一种嵌段型PGT VRs，载体基质为EVA28，外径为57mm，横截面直径为5mm。通过调节载药段和空白段的长度，设计了体外释放量为4，8，12mg/d的基质型环，并比较了该制剂和Crinone凝胶、Prometirum胶囊在绵羊体内的药动学差异，结果显示，体外释放8，12mg/d的VRs具有与Crinone凝胶相似的血药浓度。

4 抗HIV杀菌VRs

1990年首次提出抗HIV感染杀菌剂这一概念，包括凝胶、VRs、薄膜、片剂、隔膜、胶囊、冻干片剂和纳米颗粒。其中，含抗逆转录病毒药物的VRs释药周期长，依从性好。

4.1 替诺福韦（TFV）单方VRs制剂

在一项研究中，以无性生活女性为研究对象，连续14d使用含有富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF，TFV的前药）的聚氨酯储库型VRs，该环每日释放5~7mgTDF，可连续释放1个月，结果表明该环对HIV感染有明显的保护作用，耐受性良好。随后研究了性活跃女性3个月连续使用该环的安全性和药动学，由于实验组中2/3的女性发生宫颈阴道溃疡（对照组未见），该临床试验已暂停，结果表明性活跃女性使用持续剂量的TDF VRs可能诱发炎症反应。

4.2 达匹维林（DPV）单方VRs制剂

有两项临床试验评估了含有25mg DPV的硅橡胶基质型VRs（Ring-004），结果表明该环耐受性好，与安慰剂相比，可将HIV发病率降低约30％，在依从性较好的人群中疗效更好。在此基础上，后续进行的两项试验均表明，Ring-004依从性好，在高风险人群中，HIV发病率（分别为每年1.9％、1.8％）远低于预期。

4.3 马拉维若（MVC）/DPV复方VRs制剂

对含25mg DPV、100mg MVC和25mg DPV/100mg MVC的28d基质型硅橡胶VRs进行的I期临床试验表明，该环安全且耐受性良好，无不良反应；与单方VRs相比，DPV/MVC环的峰值浓度（Cmax）更高和曲线下面积（AUC）更大；MVC的释放量还需进一步确定。

4.4 维克韦罗（VCV）/MK2048复方VRs制剂

美国国家过敏与感染研究院（NIAID）对含VCV、MK-2048和VCV/MK-2048的储库型VRs进行了安全性和药动学研究，结果表明，该环安全且耐受性良好，VCV（182mg）/MK-2048（30mg）环的Cmax与单方相同。以此为基础开展的I期临床试验评估了低剂量VCV（91mg）/MK-2048（10mg）和常规剂量VCV（182mg）/MK-2048（30mg）环，常规剂量组的药物血浆浓度明显高于低剂量组。

4.5 TDF/恩曲他滨（FTC）/MVC复方VRs制剂

美国Auritec制药公司对TDF、TDF/FTC、TDF/FTC/MVC的7d豆荚状嵌入型VRs（pod-VRs）进行了安全性、可接受性和药动学研究，结果表明，该环接受性高，无严重不良反应，药物组织浓度超过目标有效浓度。

5 多功能VRs

多功能（MPT）VRs目前分为两类：同时载有杀菌剂和其他性传播疾病治疗药；同时载有杀菌剂和避孕药。pod-VRs是目前MPT环最常见的构型。

TFV（10mg/d）/LNG（20μg/d）90d VRs是第一个MPT环，旨在减少HIV、疱疹感染和意外妊娠。I期临床试验结果表明，该环安全、依从性较好，无明显不良反应，可降低HIV感染率并抑制排卵。随后对其开展了90d的临床研究。DPV（200mg）/LNG（320mg）90d VRs，已完成I期临床试验。

6 治疗子宫内膜异位症VRs

目前子宫内膜异位症（EMs）疼痛治疗的临床用药有口服避孕药、孕激素、GnRH-a、GnRH拮抗剂、非甾体抗炎药、选择性孕激素受体调节剂（SPRMs)、芳香化酶抑制剂（AIs）等。VRs作为有效的局部给药途径，成为传递AIs（尤其是阿那曲唑，ATZ）治疗EMs的研究热点。

Nave等正在研究同时释放ATZ和LNG的复方VRs，用于治疗子宫内膜异位症。该环为储库型环，载体基质和控释膜均为硅橡胶，外径54mm，横截面直径5mm，每天释放1mg ATZ和40μg LNG，可连续使用28d，已进入临床试验阶段。

7 结语与展望

Xia等正在研究ATZ储库型VRs，环外径50mm，横截面直径4mm，连续释放21d，每天释放1mg ATZ，释放稳定，体内外相关性较好（r=0.9251）。

VRs剂型无“首过效应”、提高了生物利用度；局部给药，具有子宫靶向特点；释药周期长，从而能提高使用者的依从性，所以具有很好的临床使用价值。且随着VRs制备技术的不断发展，构型设计的不断创新，在避孕、激素替代疗法等生殖健康多领域（尤其是HIV预防和治疗方面）一定具有很好的应用前景。

责任编辑：渣渣喵

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