人胚胎干细胞分化方法专利法律保护 | 科技与伦理的博弈--简评多能干细胞分化方法专利申请驳回复审案

作者：鲁礼炎 隆安（上海）律师事务所 合伙人律师 专利代理人。主要从事生物技术及制药领域专利申请、专利分析与布局、专利实施与转化；专利无效、专利侵权诉讼等。鲁律师先后就读于华东政法大学法律学院、上海交通大学药学院。

导读

本案驳回复审的发明专利申请为 “使灵长类多能干细胞分化成为造血谱系细胞”，申请人是阿斯特利亚斯生物治疗股份公司（于2014年05月22日由杰龙公司Geron Corporation变更为现名称）。

该专利申请于2013年08月27日被专利局驳回，申请人向复审委提出了复审请求，最后通过修改权利要求书和说明书才使复审委撤销了驳回决定。本文对该申请的驳回复审决定内容进行简要解读，并就涉及人胚胎干细胞的发明的可专利性及伦理性进行简要评析，抛砖引玉，共同探讨。

1决定要点  

1、专利法第5条第1款规定，对违反法律、社会公德或者妨害公共利益的发明创造，不授予专利权。

2、如果发明创造有部分内容涉及人胚胎的工业或商业目的的应用，与社会公德相违背，则该发明创造属于专利法第5条第1款规定的不授予专利权的范围，应当将该发明中涉及上述应用的内容删除或排除。如果申请已经删除了上述内容，则不属于专利法第5条第1款规定的不授予专利权的范围。

3、当发明创造涉及来自于人的生物材料时，对其追根溯源都将归于来自人体或人胚胎，因此对此类发明原始材料的获得方式进行无限溯源而认为其违背社会公德是不合理的。

4、专利申请提交时使用的人胚胎干细胞用“已建立的细胞系”来限定，没有排除从人胚胎获得胚胎干细胞的可能性。修改后的说明书和权利要求书已将所涉及的人胚胎干细胞进一步限定为“来自可购得的已建立的细胞系”，不宜再以本申请因涉及人胚胎的破坏而违背社会公德作为不授权的理由。这样既能限制人胚胎的滥用，又允许利用成熟且已商品化的人胚胎干细胞系品系进行发明创造，符合当今中国的社会公德。

2专利背景简介  

人类胚胎干细胞(hESCs)和人类诱导多能干细胞(hiPSCs)并称为人类多能干细胞(hPSCs)，其具有无限增殖和多向分化能力的特性。多能干细胞的研究不仅具有重要的理论意义，而且在器官再生/修复和疾病诊断/治疗等方面极具应用价值和市场潜力。但是由于人类胚胎干细胞的来源与人类胚胎的道德地位、克隆人等一系列敏感问题联系密切，存在生命伦理问题，所以涉及人类胚胎干细胞研究的发明专利申请在世界范围内都存在较大的争议。

本案专利申请涉及将灵长类多能干细胞分化成为不成熟树突细胞的方法，包括使灵长类多能干细胞体外接触分化混合液（含有多种外源性细胞因子和/或细胞表面表达蛋白的多种外源性配体），从而使细胞群分化为具有不同表型的细胞。其中灵长类多能干细胞进一步可以是人胚胎干细胞。

本案专利申请驳回复审的争议焦点为 “人胚胎干细胞（人多能干细胞）来自自已建立的细胞系”是否涉及人类胚胎的工业或商业目的的应用。

下表为专利复审的基本信息。

复审决定号	第101914号
专利申请名称	使灵长类多能干细胞分化成为造血谱系细胞
国际分类号	C12N 5/071 , C12N 5/10
复审请求人	阿斯特利亚斯生物治疗股份公司
申请号	200980116566.8
最早优先权日	2008年03月27日
申请日	2009年03月26日
公开日	2011年04月13日
复审请求日	2013年11月29日
技术领域	细胞分化方法

权利要求前后对比表

提交申请时的权利1	驳回决定所针对的权利1	复审修改后的权利1
一种使灵长类多能干细胞分化成为不成熟树突细胞的方法，	一种使灵长类多能干细胞分化成为不成熟树突细胞的方法，	一种使灵长类多能干细胞分化成为不成熟树突细胞的方法，
包括使灵长类多能干细胞接触多种外源性细胞因子，所述细胞因子包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和骨形态形成蛋白4(BMP-4)。	包括使灵长类多能干细胞接触多种外源性细胞因子，所述细胞因子包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和骨形态形成蛋白4(BMP-4)，	包括使灵长类多能干细胞接触多种外源性细胞因子，所述细胞因子包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和骨形态形成蛋白4(BMP-4)，
-	当所述灵长类多能干细胞是人多能干细胞时，其来自已建立的细胞系。	当所述灵长类多能干细胞是人多能干细胞时，其来自能购得的已建立的细胞系。

2决定解读  

2.1 驳回理由

原专利审查部门给出的驳回理由是：权利要求1-20和说明书属于专利法第5条规定的不授予专利权的范围。

由原权利要求和说明书中记载的内容可知，建立人胚胎干细胞系可首先从人胚泡中制备人胚胎干细胞，然后再经过培养建立人胚胎干细胞系，从而获得“已建立的人胚胎干细胞系”。

尽管权利要求中将“人胚胎干细胞系”采用“已建立的”来限定，但其原代组织来源仍然是人胚胎组织，涉及人类胚胎的工业或商业目的的应用。

2.2 复审程序

申请人对上述驳回决定不服，认为：

（1）权利要求已经限定了“所述灵长类多能干细胞”来自“自已建立的细胞系”或“自已建立细胞系的人胚胎干细胞”，而此类已建立的细胞系及其后代细胞不论获取和应用都不涉及人胚胎。

（2）说明书中部分段落引用的文献涉及相关细胞的渊源，只具有注解意义，绝不表示本发明仍然需要或只能按照文献所述方式来获取起始细胞。

（3）专利复审委员会第46359号和第56657号复审请求审查决定认可了使用这类已建立的人胚胎干细胞系的发明创造不属于专利法第5条第1款规定的不授予专利权的范围。

进入复审程序后，原专利审查部门对该申请进行前置审查，依旧以“已建立的细胞系的人胚胎干细胞”仍然包含经过破坏胚胎来建立的人胚胎干细胞系，其并非仅包含不必然需要破坏人胚胎的已商品化的细胞系，坚持原驳回决定。

而且复审委合议组基本认同上述观点，认为如此限定没有排除从人胚胎获得胚胎干细胞的可能性，说明书中多处记载的内容仍然涉及人类胚胎的工业或商业目的的应用。

此后，申请人对权利要求和说明书进行了修改：

（1）将权利要求书中“已建立的细胞系”进一步限定为“能购得的已建立的细胞系”；

（2）对说明书中提及的“人胚胎干细胞”、“人ES细胞”或“人胚胎生殖（hEG）细胞”进行了部分删除，或者进一步限定为“来自能购得的已建立细胞系的”等。

最后复审委认为：

（1）当发明创造涉及来自于人的生物材料时，对其追根溯源都将归于来自人体或人胚胎，因此对此类发明原始材料的获得方式进行无限溯源而认为其违背社会公德是不合理的。

修改后的说明书和权利要求书已将所涉及的人胚胎干细胞进一步限定为“来自可购得的已建立的细胞系”，不宜再以本申请因涉及人胚胎的破坏而违背社会公德作为不授权的理由。这样既能限制人胚胎的滥用，又允许利用成熟且已商品化的人胚胎干细胞系品系进行发明创造，符合当今中国的社会公德。

（2）本案中，复审请求人最新提交的说明书全文替换页中已经删除了包括从人胚胎组织或胚泡中获得人胚胎干细胞在内的、涉及人胚胎的工业或商业目的的应用的相关内容，可认为本申请所使用的细胞系是可购买获得的已经建立的常规细胞系；而且，同日提交的权利要求也明确记载所述人胚胎干细胞“来自能购得的已建立的细胞系”，即排除了直接从人胚胎或胚泡分离制备胚胎干细胞的技术内容。

此外，对于说明书第32页第17-19行记载的“用RT-PCR检测，未分化的人胚胎干细胞通常也表达转录因子Oct-3/4、Cripto、胃泌素释放肽(GRP)受体、足萼蛋白样蛋白(PODXL)、nanog和端粒酶逆转录酶，例如hTERT(US2003/0224411 A1)。”，该段是关于胚胎干细胞的生化和细胞标记特征的描述，并未涉及通过破坏人胚胎获得人胚胎干细胞。

因此，本申请通过修改已经克服了驳回决定、前置审查意见和复审通知书中指出的上述缺陷，不属于专利法第5条第1款规定的不授予专利权的范围。

3观点及启示 

人胚胎干细胞最为深远的潜在用途是通过定向分化诱导产生各种特化的细胞和组织，将其用来修复或替换丧失功能的组织和器官，从而治疗许多疾病，如帕金森病、老年痴呆症、脊髓损伤、脑卒中、烧伤、心脏病、糖尿病、白血病、骨关节炎等。除了本案涉及的分化诱导，与人胚胎干细胞相关的专利申请还包括细胞的培养、分离、扩增、富集、修饰方法、研究模型等。

根据我国专利法第五条第一款的规定以及《审查指南》第二部分第一章3.1.2节，人胚胎的工业或商业目的的应用是 “违反社会公德的发明创造”，属于不授予专利权的发明创造。专利《审查指南》第二部分第十章9.1.1.1节中也明确指出“人类胚胎干细胞及其制备方法，均属于专利法第五条第一款规定的不能被授予专利权的发明。” 因为对人类胚胎干细胞的分离制备方法需要使用到人类胚胎，属于人胚胎的工业或商业应用。

一些与本案类似涉及胚胎干细胞分化或分解的方法专利申请都通过修改、删除申请文本中的部分内容，排除了违反法5条的嫌疑，而且申请文本的说明书中均记载了胚胎干细胞来源市售的人胚胎干细胞系。

其中，人胚胎干细胞H1细胞系是一个非常成熟的商业细胞系，其可在体外无限增殖，形成成熟稳定的细胞株系，并易于从商业渠道购买获得，这就意味着使用H1细胞系并不必然要破坏人类胚胎才能实现发明目的。即使追根溯源，H1细胞系同样是在破坏了人胚胎的基础上才获得，但是复审委认为对此类发明原始材料的获得方式进行无限溯源而认为其违背社会公德并不合理，这相当于是放宽了授权限制。

在当前法律环境下，专利申请人在撰写涉及人类胚胎干细胞相关的专利时，在说明书中应当说明人胚胎干细胞来源于已经建立的公知的细胞系，并且最好为商业成熟的细胞系，如常用的人类胚胎干细胞H1和H7细胞系，并记载具体商业来源。

笔者认为，自主建立的人类胚胎干细胞系，如果能证明其能够长期、稳定的获取，那么在专利申请中使用并说明来源，其判断是否违反法5条的标准应当与商业途径获取的类似，即扩大“已建立的细胞系”的范围，放宽此类专利授权限制，增强对相关技术创新的保护力度，有效地保护发明创造，促进生物技术的研究，更好的服务人类的健康。

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