为什么会吓得落荒而逃？浙大团队新揭秘！
正当小鼠悠闲地四处溜达，
空气中突然闪现一丝狐狸的气味，
吓得小鼠撒腿就跑。
从闻到气味到逃跑的一瞬之间，
小鼠的大脑里发生了什么呢？
当科学家尝试去了解这背后的脑机制时，他们发现了一条全新的神经环路。这条神经“高速公路”绕过了素有大脑“恐惧枢纽”之称的杏仁核，介导了始于嗅觉的恐惧-逃跑本能行为，并介导焦虑。
图：一条由天敌气味诱导的独立于杏仁核的四级神经环路介导恐惧
在2024年2月12日上线的《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上，浙江大学医学院李晓明教授团队发表了题为A molecularly defined amygdala-independent tetra-synaptic forebrain-to-hindbrain pathway for odor-driven innate fear and anxiety的研究论文，揭示了脑内主嗅球→脚背侧皮层→外侧臂旁核→丘脑下旁核通路在嗅觉本能恐惧和焦虑中的重要作用。从前脑到后脑，四组脑内特异性的神经元亚型一路 “接力”完成了恐惧的“编码”，最终触发了小鼠的落荒逃跑行为。
图：主嗅球→脚背侧皮层→外侧臂旁核→丘脑下旁核通路连接示意图
浙江大学李晓明教授为该研究成果的通讯作者，医学院附属精神卫生中心特聘研究员王浩博士为论文的第一作者，博士后王勤、博士生崔刘哲、冯筱扬为论文的共同一作。
大脑如何编码“恐惧”
恐惧是人和动物最为基本的情绪之一。恐惧会触发逃跑、厌恶或者冻结等不同的行为表型来帮助生命体脱离危险。一直以来，大脑中的杏仁核被认为是恐惧枢纽，将来自嗅觉、视觉、触觉的信号整合后介导恐惧反应。
近年来，杏仁核的“中心”地位似乎也受到了一些挑战：双侧杏仁核损毁的患者接受恐惧刺激后仍然可以感受并表达恐惧。这让人们意识到，大脑可能存在不止一个编码恐惧的“枢纽”。离开杏仁核的信息加工，一些危险信号依然能触发恐惧反应。
研究人员在小鼠中建立了经典的模拟天敌气味触发的恐惧反应，并对厌恶、冻结和逃跑等三种不同的行为分别做了记录和分析。实验结果显示，当杏仁核神经元凋亡的小鼠闻到天敌气味时，虽然厌恶和冻结行为减少了，但依然会在千钧一发之际撒腿逃跑。也就是说，离开了杏仁核，小鼠还是会恐惧，并没有天不怕地不怕。“这提示有其他未知的神经环路参与了嗅觉介导的恐惧反应，特别是逃跑行为。”李晓明说。
四级“接力”，“编码”恐惧
在神经科学领域，TMT是一种被用于模拟狐狸气味的分子，只要浅浅一滴就能令小鼠闻风丧胆，产生逃跑、厌恶或者冻结等本能恐惧样行为。当小鼠闻到这些气味分子时，它们是如何告诉大脑“快跑！”的呢？
论文第一作者王浩博士介绍，研究人员对受TMT刺激的小鼠进行了全脑追踪，首先发现了主嗅球（MOB）投射到脚背侧皮层（DP）的一群僧帽细胞显著激活了——这是恐惧“接力”的第一棒。如果直接激活DP神经元，在没有TMT刺激的情况下，小鼠依然会逃跑，并导致瞳孔放大、心率降低等嗅觉本能恐惧样反应；相反，如果抑制DP神经元活性，小鼠闻到天敌的气味时不会逃跑，也很少出现厌恶和冻结行为。
图：MOB-DP神经环路参与TMT诱导的嗅觉本能恐惧
在研究恐惧“接力”的第一棒时，研究人员发现了一个有趣的“岔路”，论文共同第一作者王勤博士介绍：“主嗅球投射至DP的僧帽细胞和主嗅球投射至皮层杏仁核的僧帽/丝状细胞是两群独立的神经元。这条‘岔路’从结构上提示DP能够独立于杏仁核介导嗅觉本能恐惧。”
继“第一棒”发现以后，研究团队一路追踪，发现DP可以与前端浅层外侧臂旁核（PBNsl）胆囊收缩素（cholecystokinin, Cck）阳性神经元形成兴奋性突触连接，而PBNslCck+阳性神经元又可以继续下行支配丘脑下旁核（parasubthalamic nucleus, PSTh）的速激肽1（tachykinin 1, Tac1）阳性神经元，最终绘制出一条分子特异性标记的MOBSlc17a7+→DPCamk2a+→anterior PBNslCck+→PSThTac1+四级神经环路。
在进一步的功能实验中，博士生崔刘哲、冯筱扬等观察到这条神经环路在TMT诱发的嗅觉本能恐惧逃跑行为中显著激活。而在皮层和内侧杏仁核同时损毁的小鼠中，激活这条环路仍然可以诱发小鼠逃跑行为。“这些研究结果表明，这条前脑至后脑的神经环路参与并能够独立于杏仁核调控嗅觉本能恐惧。”王浩博士说。
恐惧与焦虑
李晓明教授研究团队长期研究恐惧、焦虑等负性情绪及其相关精神疾病的发病机制。由于反复、过度的恐惧刺激会导致焦虑障碍等精神疾病，团队成员进一步研究了这条神经环路在焦虑中的作用。“我们发现利用光遗传学的方法连续激活这条通路3天，每天1小时，小鼠即表现出非常明显的焦虑样表型”，王浩博士说，“在急性束缚应激导致的焦虑动物模型中，抑制该通路则产生显著的抗焦虑作用”。
图：TMT靠近小鼠鼻子时前端PBNslCck+阳性神经元的单细胞钙成像结果。（南京脑观象台微型化双光子显微成像技术支持）
点击下方链接查看论文
https://www.nature.com/articles/s41593-023-01562-7
内容来源：学术委员会
文字记者：周炜
图片由课题组提供
今日编辑：浙江大学融媒体中心学生记者团 余佳欣
责任编辑：周亦颖
推荐阅读