每6分钟就有一人确诊，肿瘤精准诊断的阻力与动力是什么？

在 6 月份的真格精酿「体外诊断专场」中，我们邀请了临床医生、药企研发负责人以及资深投资人，聚焦医疗行业中的体外诊断领域。

第一个圆桌讨论聚焦肿瘤 IVD 诊断。肿瘤精准化治疗是非常重要的趋势，不管是药物研发还是检测研发，肿瘤都是重点。从投资和创业角度上来看，也是有很多针对肿瘤的企业。

嘉宾们探讨了在肿瘤精准化治疗的大趋势下，药物临床开发与伴随治疗的绑定的可行性；以及高通量测序（NGS）大 panel（通常包含几百甚至上千基因）作为一些生物标志物的筛选利器，它的前景到底如何。

分享内容整理如下~

（安永管理咨询副总裁范佳佳女士关于“改革动向对体外诊断领域创业投资启示”的分享整理请戳👉这里）

圆桌嘉宾：

提问嘉宾：

陈高鹏，真格基金副总裁；赵瑞林，辰德资本合伙人；李宗文，寻因生物创始人；罗玺，华兴资本董事 。

凌少平：今天很高兴有临床医生、病理科老师、药厂和 NGS 公司的资深总监，大家先简单介绍一下。

【郭滟】大家好，我是衡道病理的郭滟。衡道病理是国内第一家专注于病理诊断的第三方检验中心。

病理诊断是肿瘤诊断的金标准，临床的诊断和治疗都是以病理的诊断为基础的。作为金标准，它起的作用是比较核心的，包括其他现在比较热的 PD-L1 的诊断和判读，还有一些肿瘤的精准靶向治疗、分子诊断，实际上都是以形态学的诊断为基础。

凌少平：请百济神州的张韵来介绍一下，百济神州是怎么样来看待新药的研发和 IVD 诊断之间的关系？

【张韵】在临床开发时，实验会选到一些 biomarker （生物标志物）或者伴随诊断（患者对特定药物治疗反应的诊断）来助力我们临床实验的过程。伴随诊断在药厂看来是双刃剑，首要考虑的是市场越大越好，最好所有的人群都可以被纳入。但在精准医疗和越来越多新药的背景下，针对更精准的病人，这也是一个趋势。

要根据每一个靶点和药物的特性，去选择合适的伴随诊断来进行临床开发，保证临床试验的成功和后面的药物的上市。如何把伴随诊断的推广和药物的销售推广联合开展，是在市场上成功的一个比较重要的方向。

凌少平：请蔡平老师介绍一下思路迪作为国内诊疗一体化的公司，在兼容其他免疫治疗的药物上，是对产品的服务会做得更深，还是对接到自己的药物会做得更深一些？

【蔡平】思路迪的使命是用精准医疗的方式来解决癌症的问题，精准医疗就必定有分级。现在的病理分型，从过去的组织分型到现在的分子分型，比如肺癌的诊疗现在已经非常先进，已经有很多靶向的药物，其他的瘤种也呈现相同趋势。

所以公司的药物研发策略是利用生物标志物驱动。思路迪致力于把诊断和药物形成一个解决方案，用闭环来进行公司的发展。

要做到这样一件事情，需要同步进行药物开发和诊断过程。诊断的能力首先要支持药物开发，但不局限于药物开发。

凌少平：作为呼吸内科的医生，你认为在肿瘤的 IVD 诊断上，哪些是医生觉得特别需要的或者急需的？

【甘丽杏】在临床工作中，医生多数情况下会以病理为主。以前，病人出现了症状，咳嗽、咳痰、卡血、胸闷、胸痛了、消瘦了才过来看病。来到医院检查发现了肺部阴影，最后明确是肿瘤，通常会是中晚期肿瘤，手术机会跟化疗机会都没有了。

现在，人们对自己的健康有了一定要求，定期体检，也确实筛出了很多早期肺癌。所以体外诊断的确是一个趋势。

我认为体外诊断是一个大方向。检验技术水平的提高，对临床诊断很重要。换言之，这方面如果进展得好的话，对疾病以及肿瘤的诊断、靶向基因的检测、耐药性都有利。

尤其针对肿瘤再复发，病灶比以前更大的个别病人没有机会再取一次活检，而体外诊断就可以帮助到这种人。

制药也讲经济学

临床开发策略与伴随诊断

【凌少平】药厂总是希望做all comer（指不做病人分诊），但没有伴随诊断可以辐射所有的市场。但是因为“4+7 （指在11个城市，由最高层审议通过、由国家主导、以“带量”为前提的集中采购）”对药物竞标的压力，从药效、病人分群、卫生经济学的角度分析，药厂需要伴随诊断差异化自己的药物。

所以，在我看来 4+7 其实可能让伴随诊断在中国的落地变得比在国外还更加必要。在这点上，是否牺牲all comer来研发更多的 companion 的生物标志物落地呢，还是说我们还是努力地照着 all comer 的方式去做更多的适应症？

【张韵】我认为应该两方面都有，非常认同这与药物经济学相关，尤其当后面更多的创新药出来。虽然可以进医保，可以降低价格，但是实际上它价格还是相对较高，医保肯定是更希望覆盖到更精准的病人人群。

所以，我们在临床实验里也都会提供这样的数据，以及选择我们认为质量体系比较好、平台比较稳定的生物标志物去进行检测，并且大方向近可能跟 FDA 的思路靠近。

在 FDA，诊断和药是绑定的。用所选的平台去进行诊断，检出是阳性才会被保险覆盖。如果国内政策往这个方向走，将会快速进入医保的方向。同时，伴随诊断的专家会对此有所帮助。但是，另一方面从更广的人群去进行推广，我认为是两边都有侧重。

关于生物标志物的策略，要根据每一个项目和每一个实验的目的来。如果是一个新的项目，我们想要它快速上市，在快速上市的策略里面，必然会推更小更快的临床实验、更精准的人群，尤其是在一切都比较成熟的治疗体系里切入。

快速上市之后，开始冲大面积的适应症，会是另外的一个策略。所以精准的伴随诊断，会根据不同的策略调整。

IVD 产品的落地

产品技术不过关，几亿美金打水漂

凌少平：思路迪在诊疗一体化的过程中，在实施 IVD 产品的落地过程中，是不是有更多或者更激进的投入？

【蔡平】从药物研发的方向，公司坚定以标志物驱动的药物研发为核心，不能说 100%。

有一些肿瘤可能发生率比较小，病人群体很小，现在没有很好的治疗方法。既然要做这样的方式来开发药物，那诊断是一定要技术过关的。

在开展前瞻性试验时，假设诊断的产品技术不过关，筛出来的病人入组花费几个亿，如果是全球实验，几个亿美金就打水漂了。

所以，我们在诊断的技术上、性能上，包括服务的技术水平的要求上，都需要按照标志物驱动药物研发的标准做。

如何平衡风险与投入？

凌少平：对于百济、思路迪，投入上还会持续投入吗，还是自己要把分层再做得更细致？企业内部是怎么平衡风险和投入的呢？

【蔡平】后面也有些其他的研究，比如说罗氏它是用 bTMB（blood TMB，一种血液检测）来做marker（标志物）的。终期的数据显示跟 ORR（objective response rate，客观缓解率）有关系，跟 PFS（progression-free survival，无进展生存期）有关系，但是跟 OS（overall survival，总生存期）没有关系。

但是这些都是比较大的全球临床试验，容易吸引人的眼球。其实也有些小的研究，是可以去预测 OS 的。

而且我们公司在这方面做了很多的专家合作，也改变了 TMB（Tumor Mutation Burden，肿瘤突变负荷）的一些算法，申请了专利。也就是说优化人群以后是可以预测 OS 的差异的，并把这个技术运用到未来的药物研发上去。

【张韵】从 NGS（高通量测序） 大 panel （通常包含几百甚至上千基因）的角度，我认为它是未来精准医疗的方向，驱动基因相关的结果。从 IVD 产品的角度是一个必要的方向，包括血液的检测，给医生的并不仅仅是一个小指示，而是很多种。

单纯从肿瘤突变负荷这个角度来讲，肿瘤免疫的机理并没有非常的清晰。单单一种生物标志物很难非常准确地预测出病人的结果，以及 TMB（肿瘤突变负荷）作为多基因图谱或者大 panel，到底能不能预测对免疫治疗有响应，还有待印证。

凌少平：我们请郭医生来谈谈， NGS 作为传统病理的补充和趋势，衡道病理是怎么样的一个战略的态度和方向？

【郭滟】实际上现在获批的 NGS 产品我们也知道，是一个比较小的 panel（指＜50个基因）。但 NGS 全基因测序，包括我们说的肿瘤突变负荷试验，也是在全基因或者全外显子的测序基础上进行的，它包含的信息量特别多，到底里面有多少东西，怎样解读，包括它跟免疫治疗的相关性，我觉得这还是一个比较漫长的过程。

实际上肿瘤有多少免疫原性？测出来的这些突变是不是包含了肿瘤的免疫原性？我持比较保留的意见。大 panel 对于科研或者药物研发是有重要的作用，但作为病理诊断或者分子诊断，是不是一定要用一个这么大的 panel 去做，有几个问题：

第一是解读，第二是费用高昂，另外是检测平台判读的一致性，因为现在不同的检测平台都不一样，不同的软件分析出来的结果也不一样，怎么样能有标准化的 SOP 来解决这个问题，还有一段非常漫长的路要走。

至于目前的 NGS，还是做常见的、已知的那些基因突变的小 panel。

凌少平：想问一下甘医生，现在基因检测报告是第三方出的，如果患者在医院使用或者自行购买的药物有副作用，或者没有效果，会不会产生相关责任上的矛盾？

【甘丽杏】现在好多第三方公司都做的很强大，因为要投入很多成本。现在很多的检查都是外送的，比如检查真菌、查曲霉、病原体，查乳胶凝集实验，再比如华大基因 NGS 检测等。

如果在用药的过程中，出现不耐受或者说没有效果，医院也解决不了这些问题。因为医学本身也是不确定性的科学，理论上有效，实际上用药无效的人也很多。

凌少平：这也是药监关心的问题，海外批复 NGS 证书的时候，是采用跟药厂一起联合开发的模式。现在国内 NMPA（国家药品监督管理局）采取的政策叫做 follow up（跟踪跟进），看最终几年后的指向性疗效谁更精准。所以对于报证的 IVD 公司来说，要 follow 一段时间之后，才能证明产品更有效。医院不会去解决该问题，那么实际给第三方公司增加了额外的成本。

所以蔡总，如果真的去报一个大 panel 的证，你觉得思路迪会不会有更多的考量，有关 follow-up 药效的证据收集和正式数据的证据的依赖？

【蔡平】我们会遵循这样的原则来做，但也有一些其他的选项。

因为自己有药，会用伴随诊断（CDx）的方式跟药品来结合，会根据药物临床来决定，这个可能跟一般的检测公司不太一样，在临床试验直接用它的总生存率来证明有效性。

NCCN（美国国立综合癌症网络）上关于治疗、选药、以及愈后相关的也就是 37 个基因，40 个以内全可以解决了。大 panel 需要几百个基因，最主要存在的理由是因为 TMB。要解决这个问题，需要用 TMB-driven trial （以肿瘤突变负荷为驱动因素的试验）与药结合起来做。现在已经有几个厂家都在推动这个事情。

【张韵】监管体系，也在转变它的思路，比如原来是不被要求药物疗效的。但是 PDL1 蛋白表达也好， TMB 的数值也好，本身没有任何意义，它必须得跟药物的疗效结合起来才是一个有意义的诊断。

凌少平：赵总你怎么看待上游的厂商在应用点上又切到一个产品，这样的战略重叠，对国内的这些 IVD 的厂商产生会产生什么样的影响？

【赵瑞林】所有的 LST（life science tools）公司是不是要往下游走，内部都讨论过很多。举个例子，五年前成立的 Guardant Health 公司的创始人是原 Illumina oncology 背景的员工。Illumina 市值是 500亿美元，Guardant Health 是 100亿美元。

再举个例子，Grail 是 Illumina 孵出来的一个公司，当时定位只做早筛，对还没有出现症状的病人进行筛查，那是真正意义上的早筛。现在公司很多人做的是早诊，是另外的概念。

我个人认为 TSO-500 切入到临床诊断这件事，国内厂商也不用太担心，因为在报证这个问题上是非常本土化的。Illumina 机器报证，花费了五六年的功夫，外企对中国法律法规的把握程度，永远都抵不过国内。当年机器里面的一个螺丝钉的厂商换了，在美国需要重新做注册检，用了两年；一块电池换了厂商，又需要去做注册检了。

所以我觉得下游公司不用太担心，最主要是注册法规，多数情况下，没有那么多阴谋论，首先是把自己的工作做好。

生物标志物的临床选择

李宗文：张博士，你是怎么看 TMB , MSI 还有 PD-L1 这些生物标志物的？

【张韵】我觉得 MSI （生物标志物的一种）可能是另一回事，像 Keytruda（免疫治疗药物）有跨瘤种的适应症，有非常简单成熟的成分。单说 PD-L1和TMB，我们需要考虑伴随诊断的可行性，可普及可推广的程度，以及跟疗效的关系。

如果跟疗效的关系非常清晰，现在看起来是 PD-L1 好，但一定是大 panel。目前问题在于这件事非常有难度，BMS（美国制药公司百时美施贵宝）之前尝试在中国去做，但没能进展下去。

李宗文：是否可以变相理解为，从药物的盈收角度来看，现阶段更倾向于选择 PDL1 大的检测来做临床实验？

【张韵】目前大部分是这样。但 BMS 在肺癌上面，没有选，是通过早期的一线的选择，拿到了肺癌的这个很大的市场。罗氏做 TMB 是从不同的病人的 second indication（第二适应症）去切市场，因为它用 PD-L1 推已经不可能了。

高通量测序大panel遇到的挑战

陈高鹏：我想请教两位医生一个问题，临床角度上怎么看四五百个基因的大 panel？

【郭滟】一种可能性，医生希望从大 panel 发现新的东西，满足大医院对科研方面的需求。但临床医生精力有限，不可能专门的抽时间来做一个大 panel 的数据分析，如果遇到这样的病人，他肯定希望找到一些他感兴趣的方向，在临床治疗或者愈后方面，实际上这也跟他的科研方向相一致。

专注于 NGS 的第三方检测，比较明确的突变已经有文献报告了；另外一些突变，就把它忽略掉了，或者在报告里面没有说明，这是现在大 panel 在真正临床检测中遇到的问题。只有打破这个瓶颈，才能让 NGS 推得更广一些，得到真正的利用。

现存的大 panel 利用率比较低，花了很多的钱在上面，但获得的报告，是不是对诊断预后或者是即将可能出现的靶向药物治疗有帮助，我觉得还有所欠缺。

罗玺：基因信息进行解读的标准化，大家有没有一些看法？我之前做过 IBM Watson 智能解决方案在中国的推广，碰到的问题是很难去评判业界各个公司的水平，每一家都有自己的数据和标准。

【郭滟】我也是比较困惑的，现在不同的 NGS 检测公司的平台不一样，它选择的数据也不一样。就是因为这个标准很难定，所以现在批仅限于小 panel。我暂时也没想到一个特别好的解决问题的方法。

说实话，如果能够建立一个这样行业标准，我们的 NGS 产品或许就不会像现在这么难了。

我想问一下赵总，现在有两个大 panel 在美国已经通过了，是否是以服务为中心，在指定的实验室里进行？

【赵瑞林】确实是，指定的实验室、指定的地方，只能在一个地方去做，获批并不是说产品全部获批。中国业内有时候会把这个混淆，它觉得是个产品。在美国有一个 LDT 模式，其实不批整个产品。中国没有 LDT，所以全部走药监局。

  推荐阅读