超越D2受体：新型抗精神病药显著改善阴性症状 | 研究速递
作为一种对DA受体无直接亲和力的新型5-HT2A及σ2受体拮抗剂，MIN-101可显著改善精神分裂症患者的阴性症状，且耐受性良好。
目前，主流抗精神病药均具有D2受体效应，如完全拮抗或部分激动。然而，一项新研究显示，作为一种对DA受体无直接亲和力的新型5-HT2A及σ2受体拮抗剂，Minerva制药旗下新药MIN-101可显著改善精神分裂症患者的阴性症状，且耐受性良好。
该研究于7月28日在线发表于《美国精神病学杂志》（影响因子 14.176）。
研究者指出，既往研究显示，包括氨磺必利、阿塞那平及卡利拉嗪在内的抗精神病药可能有助于改善阴性症状，但其特异性及优势仍不甚明确，因为改善阳性症状及降低锥体外系反应（EPS）也可能带来阴性症状的改善。此外，一些D2受体拮抗剂还可导致继发性阴性症状，且常常难以与原发性阴性症状相鉴别。
为确定MIN-101针对精神分裂症患者的疗效、安全性及耐受性，研究者开展了一项为期12周的随机双盲安慰剂对照研究，共纳入了244名病情已稳定3个月及以上的精神分裂症患者，中位年龄41岁，入组时PANSS量表阴性子量表得分≥20。经过至少5天的洗脱期后，受试者被随机分入MIN-101 32mg/d、MIN-101 64mg/d及安慰剂组，治疗12周。
研究主要转归为PANSS阴性因子得分（N1–N4, G5–G8, G13, G14），次要转归包括临床总体印象量表（CGI）、简明阴性症状量表、精神分裂症简明认知评估量表及Calgary精神分裂症抑郁量表等。研究同时监测了药物副作用情况。
共有234名患者（96%）进入意向治疗分析环节，即至少有一次疗效评估。基线时，患者病情为中度，PANSS总分平均为80.3分，经典阴性子量表（N1–N7）平均得分26.8分。
疗效
阴性因子得分随时间的改善
（Davidson M, et al. 2017）
▶ 阴性症状：阴性因子得分提示，MIN-101 32mg/d组（d=0.45）及64mg/d组（d=0.57）均可显著改善阴性症状。此外，次要转归（如PANSS阴性症状得分、总分、激活因子得分、CGI、简明阴性症状量表等）均从侧面支持了这一结果。
▶ 阳性症状：相比于安慰剂，MIN-101治疗12周后总体上即无明显改善，较基线亦无恶化。安慰剂组患者中，有24%的患者在治疗不足12周时因症状恶化或撤回知情同意而停药，MIN-101 32mg/d组及64mg/d组分别为18%和14%。
耐受性
▶ 体重：三组均无显著增加，安慰剂组下降0.91 kg（SD=3.30），MIN-101 32mg/d组下降0.23 kg（SD=2.10），MIN-101 64mg/d组升高0.05kg（SD=2.69）。
▶ 催乳素：三组存在相似程度的下降。
▶ 三组在生命体征、常规实验室检查、锥体外系反应、自杀倾向等方面无显著变化。8名患者出现了严重不良事件，其中6人因症状恶化而入院，其中安慰剂组2人，MIN-101 32 mg/d组4人；另两人分别出现了呕吐和腹痛，以及晕厥和心动过缓。
▶ 至少报告一种不良事件的患者比例，安慰剂组、32mg/d组及64mg/d组分别为43.4%、57.7%、57.1%；MIN-101最常见的不良反应为头痛（7.5%）、焦虑（6.8%）、失眠（5.6%）等。
基于上述结果，MIN-101这一机制独特的非D2受体拮抗剂可显著改善精神分裂症患者的阴性症状，且具有统计学意义。得益于较为精良的研究设计，这一结果较为可靠，一方面通过多种主要及次要转归加以论证，另一方面也排除了锥体外系反应、阳性症状、破盲等潜在混杂因素对结果的干扰。
就机制上看，5-HT2A受体拮抗已被证明具有一定的抗精神病效应，活动治疗组受试者症状恶化的比例相对较低可能与此有关。前临床研究中，σ2受体可改善阴性症状相关行为及调控DA/谷氨酸能活性，但机制目前尚不明确；另外，该受体目前仍未被成功克隆，无论是动物还是人类，其受体占有率等信息也不甚清楚，仍需进一步研究加以探讨。
文献索引：Davidson M, et al. Efficacy and Safety of MIN-101: A 12-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of a New Drug in Development for the Treatment of Negative Symptoms in Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2017 Jul 28:appiajp201717010122. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.17010122. [Epub ahead of print]
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