选择精神药物：与其迷信基因检测，不如多看药品说明书 | 专家视角
医脉通导读
本项研究显示，基于具体抗抑郁药及抗精神病药的药理学知识，尤其是代谢清除相关的知识，人们有能力预测哪些药物更容易被药物遗传学检测判定为安全或高危药物。
如果患者对初始抗抑郁药治疗无反应，或副作用无法耐受，提示该患者的相关代谢通路可能「有问题」；此时，医生可以基于有关代谢通路的药理学知识调整治疗，而非急于开展基因检测。
就指导具体抗抑郁药和抗精神病药的选择而言，药物遗传学检测可能尚未达到对临床足够有用的程度。
目前，很多商业公司开展了药物遗传学检测服务，并基于研究结果宣称：在检测结果的指导下选药，治疗结局会更好。
例如，针对不同个体，GeneSight精神药物基因检测（以下简称「GeneSight检测」）可将多种抗抑郁药及抗精神病药标注为绿、黄、红三种颜色，其中绿色安全性最高，红色安全性最低：
▲ 绿：「在指导下使用」（use as directed）
▲ 黄：「谨慎使用」（use with caution）
▲ 红：「高度慎用，并更频繁地监测」（use with increased caution and more frequent monitoring）
检测结果无疑对临床具有指导意义。然而我们也知道，此类检测主要参考细胞色素P450酶系（CYP）的基因型，次要参考其他药效学靶点（如5-HT转运体）的基因型。那么问题来了：仅凭我们有关精神科常用药物的药理学知识，能否「徒手」得到类似的结果？
研究简介
日前，美国堪萨斯大学医学院Matthew Macaluso及Sheldon H. Preskorn（后者提出了著名的药物选择「STEPS」原则）将目光投向了他们使用过的GeneSight检测，试图探讨以下课题：药理学知识能否预测GeneSight的实际检测结果。本项不同寻常的研究近期发表于J Psychiatr Pract.。
简言之，研究者回顾了自己经治的过去19名接受GeneSight检测的抑郁症患者，这些患者均对既往抗抑郁药无反应或无法耐受。研究者将全部19人的监测报告进行了汇总，分析了22种抗抑郁药及16种抗精神病药被标为绿、黄、红的比例。
其中，22种抗抑郁药分别为：阿米替林、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、去甲文拉法辛、多塞平、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、左旋米那普仑、米氮平、去甲替林、帕罗西汀、司来吉兰、舍曲林、曲唑酮、文拉法辛、维拉唑酮、伏硫西汀（同下文表1顺序）。
16种抗精神病药分别为：阿立哌唑、阿塞那平、氯丙嗪、氯氮平、氟奋乃静、氟哌啶醇、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕利哌酮、奋乃静、喹硫平、利培酮、硫利达嗪、氨砜噻吨和齐拉西酮（同下文表2顺序）。
研究结果
抗抑郁药与抗精神病药结果分别见表1和表2。
表1 22种抗抑郁药被标为绿、黄、红的患者数量（比例）
22种抗抑郁药中：
▲ 有2种几乎总是（＞90%）被标为绿色：去甲文拉法辛（100%）、左旋米那普仑（94.7%）。
▲ 有8种几乎从不（≤ 10.5%）被标为绿色：西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米氮平、帕罗西汀、舍曲林。
▲ 新药维拉唑酮被标为绿色的比例为84.2%。
▲ 经典SSRI类抗抑郁药帕罗西汀被标为红色的比例为68.4%，这一比例也是所有抗抑郁药及抗精神病药中最高的。
表2 16种抗精神病药被标为绿、黄、红的患者数量（比例）
16种抗精神病药中：
▲ 有4种几乎总是（＞90%）被标为绿色：阿塞那平（94.7%）、鲁拉西酮（94.7%）、帕利哌酮（94.7%）、齐拉西酮（100%）。
▲ 有2种几乎从不（10.5%）被标为绿色：氯丙嗪、硫利达嗪。
讨论
上述结果告诉了我们什么？作者认为，仅基于一种药物的氧化代谢通路，人们就能预测出哪些药物几乎总是被标为绿色，或被高频率地标为红色。例如：
▲ 去甲文拉法辛和齐拉西酮不依赖于CYP酶介导的代谢通路，两种药物被标为绿色的比例均为100%。
▲ 同时经由多种CYP酶及非CYP酶代谢且比重接近的药物，血药浓度变异性较低，绝大部分（84.2%-94.7%）情况下会被标为绿色，如左旋米那普仑、维拉唑酮、阿塞那平、鲁拉西酮、帕利哌酮。
▲ 更依赖CYP酶代谢的药物通常更容易被标为黄色甚至红色；依赖程度越高，治疗窗越窄，越容易被标为红色。
例如，阿米替林高度依赖CYP2D6代谢，其血药浓度在CYP2D6基因型不同的个体中差异巨大，该药被标为红色的比例达47.4%。此外，三环类抗抑郁药的治疗窗较窄，无疑雪上加霜。只要了解阿米替林的这些药理学特点，即便不看最终结果也能预料到，该药对于相当一部分患者属于「红色」药物。
目前，遗传药理学检测常于初步治疗受阻后进行。作者进一步指出，如果患者对初始抗抑郁药治疗无反应或出现无法耐受的副作用，提示该患者的相关代谢通路可能「有问题」；此时，医生可以基于有关代谢通路的药理学知识调整治疗，此举较基因检测成本更低、机动性更强，效果似乎也旗鼓相当。
GeneSight曾开展过一项大规模（n=1200）的随机双盲对照研究，受试者均为难治性抑郁患者。结果显示，在GeneSight检测指导下，治疗有效率及治愈率均更高，但8周时治疗有效及治愈的需治数（NNT）均较大，分别为18和13，提示作用有限。
该研究还存在重要的方法学问题，如作为对照的常规治疗并不总是考虑了药物氧化代谢通路这一重要知识点，进而惜败于基因检测；然而，如果在常规治疗中即充分渗透这一思路，结果则可能大不一样。
结论
遗传药理学检测无疑将在精神科定制化治疗中扮演重要角色，但关键问题在于，可能不是现在。基于上述结果，就指导具体抗抑郁药和抗精神病药的选择而言，药物遗传学检测可能尚未达到对临床足够有用的程度。
「On the basis of the results presented in this column, pharmacogenetic testing in terms of guiding the selection of specific antidepressant and antipsychotic medications may not yet have reached the threshold of clinical utility.」
文献索引：Macaluso M, Preskorn SH. Knowledge of the Pharmacology of Antidepressants and Antipsychotics Yields Results Comparable With Pharmacogenetic Testing. J Psychiatr Pract. 2018 Nov;24(6):416-419.