柳叶刀子刊：孤独症的环境高危因素 | 研究速递

医脉通导读

本项伞状回顾所探讨的67个孤独症谱系障碍（ASD）潜在环境高危因素中，只有若干与母亲相关的因素，如高龄（≥35岁）、慢性高血压、先兆子痫、妊娠前及妊娠期超重，可视为真正「令人信服」的高危因素。

妊娠期使用SSRI与后代ASD风险的相关性尽管也拥有「令人信服」的证据，但可能受其他混杂因素的影响——真正起作用的可能是母亲自身的精神障碍而非SSRI本身，故应谨慎解读。

尽管纳入了多达52个生物标志物，但由于ASD个案数量及P值问题，大部分生物标志物的相关性存在假阳性可能。类似情况也出现在了探讨其他精神障碍生物标志物的伞状回顾中。

目前尚不能断言，现有证据等级较低的相关性不具有意义，但仍存在不确定性，有待进一步探讨。

孤独症谱系障碍（ASD）是儿童致残的首要原因之一，患儿往往需要很高程度的护理支持，对家庭及社会造成了沉重的负担。鉴于目前有关ASD治愈的临床及流行病学证据稀少，大量研究者已逐渐将注意力转移至此类疾病的风险预测及预防。

然而，ASD的发病原因相当复杂，涉及遗传素因及环境高危因素。针对前者，与ASD确切相关的具体基因仍未充分阐明；针对后者，既往证据虽多但结论并不一致，证据等级未得到梳理，且不排除偏倚的影响。

以环境高危因素为例，大量队列研究及病例对照研究报告过相当多的环境高危因素及生物标志物，并有研究者就此开展过meta分析。然而，这些分析往往仅针对单一高危因素，且针对各种偏倚的评估不足，包括发表偏倚、报告偏倚及未调整的混杂因素等，极易导致假阳性或相关性结果的夸大；其结果是，眼前各种所谓的「有统计学意义」（p＜0.05），但实际却未必如此，或缺乏明确的现实指导意义。

研究简介

为克服现有证据的局限性，韩国延世大学Jong Yeob Kim及其合作者完成了一项伞状回顾，旨在对现有文献中涉及的ASD环境高危因素及生物标志物的强度及效度进行分析，本项研究发表于7月的《柳叶刀 · 精神病学》（影响因子 18.329）。

研究者系统检索了PubMed、Embase及Cochrane系统综述数据库2018年10月17日前收录的针对观察性研究的相关meta分析，并人工补充了来自参考文献的证据；ASD定义来自原始meta分析，高危因素及生物标志物的定义来自WHO。

与既往伞状回顾一致，本项研究基于随机效应模型P值、个案数量、最大规模研究的统计学意义、研究异质性、置信区间等因素，将相关性证据等级分为五个级别，由高至低分别为「令人信服」（I类）、「高度提示性」（II类）、「提示性」（III类）、「效力微弱」（IV类）及无显著意义。针对前两类相关性，研究者开展了4种类型的亚组敏感性分析，以进一步加以确认。具体研究方法详见原文。

研究结果

研究者从1699项题录中筛选出46项符合入组标准的研究，共包含119组相关性（环境高危因素67个，生物标志物52个）。其中，探讨环境高危因素的研究共包含来自81 708 787人的544 212名ASD患者，探讨生物标志物的研究共包含15 614名ASD患者及15 433名对照。每项meta分析纳入的中位研究数为8项（2-24），中位个案数为3 764，中位样本量为502 843。

针对环境高危因素的结果汇总如表1：

表1 环境高危因素结果一览（Kim JY, et al. 2019）

简言之，七个环境高危因素的证据等级达到「令人信服」（I类）：

▲ 母亲年龄≥35岁（风险比[RR] 1.31, 95% CI 1.18-1.45）；

▲ 母亲罹患慢性高血压（比值比[OR] 1.48, 1.29-1.70）；

▲ 母亲罹患妊娠期高血压（OR 1.37, 1.21-1.54）；

▲ 母亲妊娠前及妊娠期超重（RR 1.28, 1.19-1.36）；

▲ 母亲先兆子痫（RR 1.32, 1.20-1.45）；

▲ 母亲妊娠期使用抗抑郁药（RR 1.48, 1.29-1.71）；

▲ 母亲妊娠期使用SSRI类抗抑郁药（OR 1.84, 1.60-2.11）。

八个环境高危因素的证据等级达到「高度提示性」（II类）：母亲年龄最大的分组 vs. 对照组；母亲30-34岁 vs. 25-29岁；母亲罹患自身免疫性疾病；母亲妊娠期使用对乙酰氨基酚；父亲年龄大，每增加10岁；父亲年龄最大的分组 vs. 对照组；父亲年龄＞45岁 vs. 对照组；父亲年龄40-45岁 vs. 对照组。

研究者针对上述15个证据强度较高的因素进行了敏感性分析：将亚组分析局限于队列研究（前瞻性或回顾性）时，只有两个因素的证据强度仍维持在「令人信服」——母亲妊娠前及妊娠期超重，母亲先兆子痫；只有三个因素的证据强度仍维持在「高度提示性」——妊娠期使用SSRI，妊娠期使用对乙酰氨基酚，父亲年龄＞45岁 vs. 对照组。进一步缩窄至前瞻性队列研究，上述因素无一达到「令人信服」，只有两个因素达到「高度提示性」——母亲妊娠前及妊娠期超重，妊娠期使用SSRI。

另外52个环境高危因素的证据等级为「提示性」（III类）及以下；鉴于证据等级尚低，为避免引发不必要的过度解读，从略。

生物标志物方面，仅有三个生物标志物的ASD个案数量超过1 000例，分别为血脑源性神经营养因子（BDNF）水平、毛发汞水平及全血汞含量，且没有一个生物标志物的相关性建立在1 000例个案 + p＜10^-3的基础之上。因此，没有一个生物标志物的证据水平达到「提示性」（III类）或以上。

讨论与结论

本项伞状回顾首次定量评价了ASD的环境高危因素及生物标志物，共涉及119组相关性。结果显示，「令人信服」的环境高危因素主要包括两类：母亲自身因素（如年龄及代谢综合征相关问题），以及妊娠期使用抗抑郁药（包括SSRI）。父亲年龄、母亲罹患自身免疫性疾病、母亲妊娠期使用对乙酰氨基酚达到「高度提示性」标准，部分原因在于存在小研究效应及研究异质性高。敏感性分析中，只有两个因素仍维持了较高的证据等级，即母亲妊娠前及妊娠期超重，以及妊娠期使用SSRI。

然而，由于统计学方法及偏倚检验并非万无一失，且采用的阈值具有主观性，因此上述结果须谨慎解读。

本项研究中，母亲具有某些代谢综合征组分，包括慢性高血压、妊娠期高血压、先兆子痫及超重，与后代ASD风险的升高显著相关，证据等级均达到了「令人信服」。上述相关性的一种潜在机制是胎儿程序化（fetal programming）；该机制认为，母亲因素（如炎症及慢性应激）可改变妊娠环境，进而决定胎儿的长期转归。代谢综合征通常伴有长期低水平的炎症及胰岛素抵抗，而代谢与免疫系统存在共同的信号通路。已有证据显示，母亲免疫系统调节异常可能在ASD的发病中扮演着不利的角色。一种假说是，代谢综合征可能导致母体生成ASD特异性的抗体，进而升高后代罹患ASD的风险。

有充足的证据显示，母亲生育时的年龄与后代罹患ASD的风险显著相关（≥35岁 vs. 25-29岁）。造成这一现象的潜在原因很多，包括突变的累积、产科并发症风险的升高、暴露于药物及污染机会的增加等。父亲年龄过大同样可能与后代ASD风险相关：相比于对照组，父亲年龄≥45岁或40-45岁均显示出了有意义的结果，而新生突变及表观遗传学改变或可解释这一相关性。

至于妊娠期使用SSRI与后代ASD的相关性，尽管得到了阳性结果，但必须谨慎解读：真正发挥作用的可能是母亲自身罹患的精神障碍，而非SSRI等药物。

生物标志物方面，尽管潜在目标多达52个，但由于个案数量及P值问题，大部分生物标志物存在假阳性可能。类似情况也出现在了探讨其他精神障碍生物标志物的伞状回顾中。

尽管存在某些局限性，但本项伞状回顾已大致描绘了ASD环境高危因素及生物标志物的轮廓。67个潜在环境高危因素中，只有少数几个与母亲相关的因素，如高龄（≥35岁）、慢性高血压、先兆子痫、妊娠前及妊娠期超重，可视为令人信服的ASD环境高危因素。妊娠期使用SSRI与后代ASD的相关性可能受其他混杂因素的影响，应谨慎解读。目前尚不能断言，其他证据等级较低的相关性不具有意义，但终究仍存在不确定性，有待未来设计精良的研究进一步加以探讨。

文献索引：Kim JY, Son MJ, Son CY, et al. Environmental risk factors and biomarkers for autism spectrum disorder: an umbrella review of the evidence. Lancet Psychiatry. 2019 Jul;6(7):590-600. doi: 10.1016/S2215-0366(19)30181-6.

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