如何通过换药改善精神分裂症患者预后？| 引“精”聚“点” · 第 9 期
抗精神病药物的应用为精神分裂症患者提供了治疗与康复的机会，但多年以来，患者的远期结局仍无令人满意的改观。药物转换策略在精神分裂症的长期优化治疗中拥有重要的地位，有望改善患者的远期结局，值得探讨。
鉴于此，“新 · 思界”精神分裂症优化治疗专家顾问会特邀京津两地的多位精神科专家，以精神分裂症治疗过程中的药物转换为话题参与讨论。本文撷取精华内容，以飨读者。
依照指南建议，对于疗效不佳的急性加重精神分裂症患者，优化治疗策略包括换药、加量、快速滴定及联合治疗等。然而实际上，考虑到患者的需求、医院的风险管理、床位周转、医疗保障等情况，抗精神病药的早期疗效越来越受到重视；根据早期疗效对终点疗效的预测作用，换药似乎更符合临床的实际需求。
1. 换药原因：更高剂量可能无法提供更大疗效
研究显示，就临床常用的加量方法而言，更高剂量的抗精神病药或许无法提供更大的疗效。
例如，一项meta分析[1]纳入了68项随机安慰剂对照研究，涉及20种第二代抗精神病药（SGA）及第一代抗精神病药（FGA）氟哌啶醇，剂型包括口服及长效针剂。结果显示，抗精神病药整体在剂量较低时存在量效关系，即疗效随着剂量的增加而明显上升，但继续加量时则量效关系不如之前显著。由此可见，一味地增加剂量甚至超剂量使用，可能无法进一步提高药物疗效。
另外，从受体结合率的角度出发，如果急性期治疗药物对中枢多巴胺D2受体已达到80%的占有率，若继续滴定，疗效很可能无显著提升，反而徒增副作用。
2. 换药时机：治疗2周无应答即可考虑换药
2017年世界生物精神病学会联合会（WFSBP）指南提供了相关证据：抗精神病药物治疗无应答尤其是早期疗效不佳时，应考虑在治疗2-8周后换用另一不同类别的抗精神病药[2]。WFSBP指南规定2周为治疗观察期的下限，而其他指南建议至少进行4周的抗精神病药治疗[2]。
针对换药时机，Chen YL等开展了相关研究[3]，发现治疗2周这一关键时间点的疗效或可预测治疗4、8甚至12周的疗效。
3. 换药的预测因素及建议流程
哪些因素可预测换药？研究表明，女性，既往存在抑郁，治疗2周内焦虑/抑郁加重（基于PANSS焦虑/抑郁子量表），以及治疗2周内静坐不能加重（基于Barnes静坐不能量表）等可作为换药预测因素，指导临床换药工作的开展[4]。
针对换药流程，相关指南给出了具体建议。如哈佛南岸计划之精神药理学规范（PAPHSS）指出，一线治疗使用氯氮平、奥氮平及喹硫平以外的SGA，如氨磺必利、阿立哌唑、利培酮、齐拉西酮和鲁拉西酮；如应答不佳，则选择二线治疗，即使用利培酮、奥氮平，或考虑FGA；三线治疗考虑氯氮平单药治疗；第四至五阶段可考虑联用增效剂及电休克治疗[5]。
为患者带来疗效的同时，抗精神病药也存在一些让患者难以承受的副作用，常见的如代谢综合征、锥体外系反应（EPS）、心血管系统不良反应、高泌乳素血症等。药物副作用风险不应阻碍患者接受恰当的治疗，而换药不失为回避药物不良反应的有效手段之一。
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图1 相关药物不良反应推荐药物转换处理方案[6]
1. 使用SGA治疗时，应重视代谢不良反应
代谢问题是SGA最常见的药物副反应之一，不仅导致患者社会功能及生活质量下降，还可能对认知功能造成影响。
今年，由精神科专家和内分泌科专家共同参与制定，以期为精神科医生规范化管理精神分裂症患者的代谢综合征提供依据的《精神分裂症患者代谢综合征管理的中国专家共识》发布。共识强调指出，不论近期还是远期，都应重视和规避精神分裂症出现代谢综合症的风险[7]。
目前，随机对照研究（RCT）提示，从代谢高风险抗精神病药转换为低风险药物，可在不显著增加临床症状恶化风险的前提下带来血脂和体重获益。针对CATIE研究数据的分析也证明了以上观点，同时支持旨在改善其他药物副作用的换药，如泌乳素升高伴性功能障碍及EPS[8]。
2. 换药可有效控制患者体重
多项研究发现，改善代谢风险及控制体重需要综合管理，涉及社会、心理、生物、药物治疗等多重因素，包括社会心理干预，饮食运动干预，以及早期基因预测等措施。
药物选择上，可尽量选择代谢风险小的药物，尤其是有明显糖尿病家族史、肥胖家族史等问题的患者。有研究者推荐，可在目前的治疗方案中增加二甲双胍——加用二甲双胍或换药的患者体重改善均优于单纯健康宣教患者[9]。
共识同时强调，应重视药物的作用机制[7]。抗精神病药物可通过多种受体途径影响糖脂代谢及增加体重，尤其是SGA可拮抗5-HT2C、组胺H1等受体，导致食欲增强及体重增加，并可拮抗中枢与外周毒蕈碱M3受体，并直接作用于胰岛β细胞，影响胰岛素分泌和糖代谢。此外，抗精神病药拮抗多巴胺D2受体可增强5-HT2C介导的食欲增加，以及通过对泌乳素分泌的去抑制导致糖脂代谢异常，增加精神分裂症患者罹患代谢综合征的风险，加速心血管疾病的发生。因此，临床可结合受体特征选择合适的替换药物。
例如，鲁拉西酮对5-HT2C和H1受体无显著亲和力，研究已证明该药可降低患者体重增加的风险。一项为期6个月的开放扩展研究[10]显示，其他抗精神病药（包括阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮等）换用鲁拉西酮后，患者的最大减重可达1kg。
此外，一项回顾性纵向分析共纳入439例精神分裂症患者，探讨了鲁拉西酮治疗后对患者体重变化轨迹的影响，其中45.8%的患者既往使用其他SGA治疗。结果显示，无论是高体重风险还是低体重风险的抗精神病药，换用鲁拉西酮均有助于患者控制体重[11]。
3. 换药期间的问题与挑战
复发风险无疑是医患双方共同担心的问题。临床中，换药需考虑几个方面：（1）观察药物治疗的靶症状：在换药过程中，把控药物治疗剂量，避免换药失败；（2）观察药物副作用情况：所换药物既能解决前一个药物的副作用问题，又能替代药物的疗效，则意味着换药成功；（3）个体化治疗：若患者在换药期间出现焦虑等反应，需考虑是否为撤药、原症状加重或新药副作用等因素的影响。
专家建议，如因为疗效不佳而换药，需评估患者病程和既往治疗史，区别对待。例如，如患者为首次发作，病程短，观察时间通常为临床2-4周；如患者病程慢性迁延，观察时间则一般为8周。
对于患者难以忍受的副作用，需评估其类型：高危类型应立刻停药或者换药，如严重的皮疹等；低风险类型一般先对症处理，再考虑换药。值得注意的是，应提前考虑换药策略，避免如代谢综合征等严重问题的发生。
往期回顾
2020-09-09
2020-09-02
2020-08-26
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