抑郁个体化治疗的14个关键因素（上）| 临床必备
抑郁障碍的异质性很高，个体化治疗对于改善患者转归意义重大。然而，指南针对个体化抗抑郁治疗的推荐往往不完整，近年来的新证据也对既往学术观点（如基于抑郁症状严重度选择治疗手段）提出了挑战。
在这一背景下，意大利坎帕尼亚大学Mario Maj教授等围绕个体化抗抑郁治疗的14个关键因素展开了系统的论述，全文发表于10月《世界精神病学》（影响因子 40.595）。
以下简要介绍症状种类、临床亚型、症状严重度及神经认知功能方面的核心内容：
DSM-5与ICD-11的抑郁诊断条目高度重叠，均包含传统的九大症状。回归分析显示，DSM-5全部九大症状均可独立预测抑郁诊断，其中前两个条目（心境、兴趣/快感）的阳性预测值最高。ICD-11还纳入了「对未来的无望感」，该条目在鉴别抑郁与非抑郁人群时的表现优于大约一半的DSM-5条目。
尽管现行诊断标准列出的抑郁症状得到了实证研究的支持，但分析显示，还有一些重要的症状未被纳入，其中焦虑和躯体不适尤其重要。常用抑郁评定量表（如HAMD、MADRS、BDI、CES-D、QIDS、IDS、SDS）所纳入的症状条目数普遍超过现行抑郁诊断标准。某些抑郁症状可能存在性别差异；例如，愤怒、攻击、易激惹、冒险行为等更多见于男性。目前已有专门针对男性抑郁患者的抑郁自评量表，如男性抑郁量表（Masculine Depression Scale, MDS）。
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与精神分裂症可分为阳性、阴性等症状维度不同，抑郁缺乏精神病理学症状维度。ICD-11将抑郁症状分为情感、认知-行为、植物神经三个症状群，但这一分类仅仅为了便于临床医生归纳症状。另有研究者尝试对抑郁症状进行有效的分类，如将抑郁症状分为核心情绪症状、睡眠症状及「非典型」症状（如精神运动性激越/迟滞、自杀观念、疑病、性欲下降等），但现有研究结果并不一致。
抗抑郁药针对核心情感症状及睡眠症状的疗效通常优于上述非典型症状。针对具体症状的部分发现包括：西酞普兰与去甲替林针对兴趣-活动症状群（如兴趣下降、活动减少、犹豫不决、缺乏愉悦感等）的疗效无显著差异；艾司西酞普兰针对显著心境及认知症状的疗效优于去甲替林，而针对植物神经症状的疗效不及后者；曲唑酮、米氮平、阿戈美拉汀针对主客观睡眠指标异常尤其有效；抗抑郁药针对HAMD五个核心症状条目（抑郁心境、自罪、自杀观念、精神焦虑、总体躯体症状）的疗效优于认知行为治疗等。总体而言，一些证据支持基于症状种类预测特定抗抑郁治疗手段的疗效，但尚处于初级阶段。
此外，HAMD最初研发时的目标对象为病情严重的住院患者，针对门诊患者的适用性存疑；相比于HAMD，自评量表可能更适用于日常临床工作。鉴于31%的抑郁患者在一生中曾自杀未遂，自杀症状应成为抑郁症状评估的重要内容。所有抑郁患者均需要筛查双相障碍，常用工具包括心境障碍问卷（MDQ）等。
过去，抑郁长期被分为内源性/忧郁型抑郁和外源性/非忧郁型抑郁；前者生物性更强，后者情境性更强且经常发生在人格异常的背景下。上述分类在DSM-III之后基本被废除，但忧郁亚型至今仍被保留。
DSM-5就伴忧郁特征给出了定义，如失去乐趣或对快乐刺激的反应，以及突出的抑郁心境、晨重暮轻、早醒、显著精神运动性激越/迟滞等。DSM-5和ICD-11将忧郁特征视为抑郁标注而非独立的诊断实体，而临床观察似乎也支持这一做法——一些复发性抑郁患者的多次发作中既有忧郁型，也有非忧郁型。
早期研究显示，忧郁型抑郁对心理治疗的反应相对较差，对TCA的反应优于SSRI，对电休克治疗反应尤其出色。然而除了电休克治疗外，其他结论普遍未得到一致确认。全球众多指南中，也只有澳洲和美国指南给出定性意见，指出生物学干预对忧郁型抑郁可能更有效。总体而言，相比于其厚重的历史，业界对于现代定义下的忧郁型抑郁的治疗仍明显缺乏了解。
伴精神病性特征同时被DSM-5和ICD-11纳入，常与自杀风险升高、躯体疾病死亡率升高、转归不佳显著相关。目前广泛认为，抗抑郁药联合抗精神病药针对这一亚型的疗效优于单用其中一种。临床识别抑郁患者的精神病性症状非常重要，但此类症状与抑郁患者持续性思维反刍或先占观念的界线往往不甚明确。
伴混合特征被DSM-5纳入，但DSM-5给出的定义因未纳入精神运动性激越、易激惹、随境转移等典型症状而遭到批评；ICD-11则未纳入该亚型。此类患者使用抗抑郁药时更容易出现激活症状、轻躁狂及自杀倾向，治疗期间须密切监测。有专家组建议，将非典型抗精神病药作为伴混合特征抑郁患者的一线治疗。
伴焦虑痛苦同时被DSM-5和ICD-11纳入，与自杀观念更严重、功能更差、健康相关生活质量更低、慢性程度更高显著相关。共病焦虑是抗抑郁药（整体及具体药物）治疗反应不佳的预测因素。
伴非典型特征的概念在上世纪八十年代具有重要地位，目前被DSM-5纳入。既往研究显示，非典型抑郁对MAOI治疗的反应优于TCA，但MAOI目前已很少使用，其疗效优于新型抗抑郁药的证据缺乏，而新研究未发现非典型特征可预测或影响CBT或抗抑郁药的疗效，近年来地位有所下降。ICD-11未纳入该亚型。
伴季节性模式中最常见的模式为秋冬起病、春夏缓解，冬季抑郁的特征性症状包括睡眠过多、食欲亢进及对碳水化合物的渴求。光照治疗是伴季节性模式抑郁的有效治疗手段；安非他酮XL可有效预防季节性复发，而心理治疗及光照治疗的证据有限，不足以推荐用于预防复发。
综上，抑郁可分为若干个临床亚型，其中伴精神病性特征抑郁的临床意义最重要，明确需要不同于一般抑郁的治疗；忧郁型抑郁仍有临床意义，但有关不同手段疗效差异的证据缺乏一致性；伴混合特征和焦虑痛苦亚型的意义有待进一步研究；非典型抑郁的临床意义已不如从前。
现行指南较少为这些亚型明确推荐一线治疗，但也有例外，如推荐精神病性抑郁患者联用抗抑郁药及抗精神病药，或使用电休克治疗；推荐将生物学干预作为忧郁型抑郁的一线治疗；推荐将光照治疗作为季节性抑郁的一线治疗。
现行指南指出，抑郁严重度是制定抗抑郁治疗决策时的关键考量因素之一。例如，英国NICE指南不推荐针对轻度抑郁患者使用抗抑郁药，但推荐针对中重度抑郁患者用药，并配合心理治疗。美国APA指南建议，使用心理治疗或抗抑郁药治疗轻中度抑郁，使用药物治疗（联用或不联用心理治疗）治疗严重抑郁。
DSM-5将抑郁分为轻、中、重度并给出定义，但对中度抑郁的描述较模糊。ICD-11也将抑郁分为轻、中、重度，但定义较DSM-5详细，如诊断轻度抑郁要求所有抑郁症状均较轻，人际、家庭、社会、职业及其他领域的功能存在一定困难；诊断中度抑郁要求存在若干较重的症状或大量相对较轻的症状，功能存在显著困难等。尽管如此，ICD-11也存在不足，如当患者的功能损害满足重度标准但症状未满足时，严重度较难评定。此外，DSM-5及ICD-11均未将自杀倾向纳入严重度评定标准中。即便存在种种问题，对于临床医生而言，基于诊断标准定义的严重度较量表更好用。
临床研究中，抑郁严重度的评估几乎完全依赖于症状量表。以17项HAMD为例，0-7分提示无抑郁，8-16分提示轻度抑郁，17-23分提示中度抑郁，≥24分提示重度抑郁。然而，将各条目得分加和意味着所有症状对于抑郁严重度具有同等的重要性，这一点或许并不合理。此外，HAMD等量表在日常工作中可能过于耗时；6项HAMD更简洁易用，但界值尚未确立；自评量表之间存在显著的不一致性，指导治疗手段的选择时可能造成问题。
简言之，虽然指南强调基于抑郁严重度指导治疗决策，但关于临床常规工作中如何评定抑郁严重度，目前并无共识。
既往针对FDA数据库的两项分析显示，针对基线抑郁最严重的患者，活性药物与安慰剂的疗效差异最大，而基线抑郁较轻者的这一差异幅度较小且无临床意义。近年来针对患者水平数据的大规模汇总分析显示，抗抑郁药对不同严重度的抑郁患者均有效。然而，鉴于汇总分析所纳入的发表及未发表研究在入组时对患者的严重度事实上也有一定要求，因此无法确定抗抑郁药有效时的抑郁严重度下限。尽管如此，目前可以认为抗抑郁药不仅针对严重抑郁患者有效。
另一方面，基线抑郁严重不能预测心理治疗转归不佳；比较心理治疗与抗抑郁药疗效差异的meta分析中，基线严重度也与治疗转归的差异无关。然而，抑郁非常严重的患者可能未被纳入心理治疗研究，因此解读上述结果时应谨慎。
抗抑郁治疗过程中，监测症状严重度的变化有助于争取更佳的治疗转归。然而，常规工作中使用哪种评估工具更佳，目前尚不明确。就临床应用而言，患者自评量表可能更合适。
认知损害是抑郁综合征的核心维度之一，在首发及复发抑郁患者中均可观察到，与社会心理功能损害及工作能力下降高度相关。神经认知功能包括执行功能、注意/维持注意、学习/记忆、加工速度等维度，执行功能还可进一步细分。
重复性的证据显示，抑郁患者的认知损害可呈进行性加重，尤其是学习/记忆维度；这与研究观察到的抑郁患者记忆相关脑区（如海马）体积下降一致，或许也有助于解释病程后期抗抑郁药疗效下降的现象。
临床有必要系统筛查及评估抑郁患者的神经认知功能，但主客观评估得到的认知功能缺乏显著相关性，提示完全依赖患者的自我报告可能不够。传统抑郁评估工具（如PHQ-9及QIDS）较少涉及认知条目，也未能完全覆盖认知损害在患者日常生活中的表现。建议临床中专门围绕认知损害及其影响展开问诊，并使用信效度良好的敏感的客观评估工具，但大部分认知评估工具非常耗时。THINC-集成工具（THINC-it）拥有良好的心理测量学属性，既可用于筛查，也可用于动态监测变化，还可免费下载至智能设备，且完成仅需大约5-8分钟。
抑郁患者的认知损害显著影响治疗计划的制定。例如，应停用已知可损害认知功能的药物，包括具有抗胆碱能效应的抗抑郁药（如TCA），具有显著抗组胺能效应的抗精神病药，以及苯二氮䓬类药物。应避免使用娱乐性物质（如大麻）。改善睡眠或有助于改善抑郁患者的认知功能。治疗精神（如酒精误用）及躯体共病（如糖尿病、肥胖）应作为认知储备的优先事项。
专门将抑郁患者认知功能作为靶点的治疗手段尚未得到充分评估。认知矫正可改善抑郁患者的注意功能，但针对其他认知域的益处有待探讨。有氧运动可改善年龄相关认知衰退，但针对抑郁患者的认知获益仍停留在假说阶段。神经刺激（如rTMS）有望独立于心境症状改善特定认知域。
抗抑郁药伏硫西汀及度洛西汀或可直接、独立改善认知功能。研究显示，伏硫西汀可改善执行功能、注意、学习/记忆、加工速度，度洛西汀对学习/记忆功能有益。神经兴奋剂、抗炎药，可能也包括氯胺酮，有望改善特定患者的认知功能。一些新技术，如生态瞬时评估，可提供有关个体在不同环境下即时认知表现的更准确的信息，进而有助于抑郁患者神经认知功能的评估。
（未完待续）
文献索引：Maj M, Stein DJ, Parker G, Zimmerman M, Fava GA, De Hert M, Demyttenaere K, McIntyre RS, Widiger T, Wittchen HU. The clinical characterization of the adult patient with depression aimed at personalization of management. World Psychiatry. 2020 Oct;19(3):269-293. doi: 10.1002/wps.20771. PMID: 32931110; PMCID: PMC7491646.
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