阿立哌唑可以增效抗抑郁，但能否长期使用？| 研究速递

医脉通导读

基于有限的信息，对于既往抗抑郁药疗效不佳的患者，联用阿立哌唑增效治疗6-12个月似乎有助于改善抑郁相关转归指标，且达到临床治愈的患者比例随着治疗的进行而逐渐升高。

与≤5mg/d相比，阿立哌唑＞5mg/d与更多的副作用相关，包括有临床意义的体重增加（较基线增加≥7%，25%-28%）、静坐不能（15%-16%）、失眠（12%-17%）、嗜睡（14%）、疲乏（18%）等。迟发性运动障碍的发生率很低（＜1%）。

总体而言，阿立哌唑增效治疗或可作为具有一定难治性的抑郁症患者的中长期（6-12个月）增效治疗选择，且较低维持剂量的收益-风险比可能更高。

然而，抑郁症患者使用阿立哌唑超过12个月的疗效及耐受性仍有待确认，是否有必要如此长时间使用同样需要谨慎评估。即便是针对伴精神病性症状的抑郁，目前也倾向于在联用抗精神病药1年（含急性期）后逐渐减停抗精神病药。

一些抑郁症患者对单用抗抑郁药反应不佳，需要联用增效药物，如非典型抗精神病药。奥氮平和喹硫平虽然拥有丰富的循证学证据，但经常导致显著的体重增加及镇静副作用，影响功能恢复。相比之下，阿立哌唑的上述副作用通常较轻，进而成为一些患者更理想的选择。

多项为期6-8周的随机对照研究证据显示，联用阿立哌唑增效治疗有助于改善抑郁患者的转归。然而，可以改善短期转归并不等于长期用药利大于弊，苯二氮䓬正是一个典型的例子。除了急性期增效治疗之外，有必要评估阿立哌唑在抑郁症长期维持治疗中的疗效及耐受性，以提升患者的治疗净获益。

研究简介

在这一背景下，美国Mayo医学中心Ashok Seshadri及其合作者开展了一项系统综述及meta分析，旨在评估阿立哌唑作为抑郁症增效治疗的长期疗效及耐受性。本项研究近日发表于Prim Care Companion CNS Disord.。 

简言之，研究者对Ovid MEDLINE、PsycInfo、Embase等主流数据库中的英文随机对照研究、开放标签研究、观察性研究进行了检索，要求研究时长≥6个月，受试者为成年（≥18岁）抑郁症患者，且经过至少6周抗抑郁药治疗效果不佳。具体研究设计及统计学分析方法详见原文。

研究结果

研究者最终从810篇文献中筛选出4项符合入组标准的研究，于美国、意大利和日本开展，共2,632名患者。这些研究均发表于2011年后，既涉及新型抗抑郁药，如SSRI及SNRI，也涉及传统抗抑郁药，如氯米帕明。以下简要介绍结果：

表1 4项入组研究的特征（Seshadri A, et al. 2021）

长期疗效

针对其中三项研究的随机效应meta分析显示，加权后的临床治愈率为0.33（0.16-0.51），提示经阿立哌唑增效治疗后，既往治疗失败的患者中有三分之一获得了临床治愈。然而，研究间的异质性很高（I² = 98%）。

图1 森林图：阿立哌唑增效治疗的临床治愈率（Seshadri A, et al. 2021）

Berman等开展的研究中，阿立哌唑的平均剂量为10.1mg/d，22%的患者达到「无病」或「基本无病」的标准。

Fabrazzo等开展的研究中，经过24周的氯米帕明（平均剂量181mg/d）+阿立哌唑（固定剂量5mg/d）治疗，34%的患者达到临床治愈，且有效率（第8周57%，第24周91%）及治愈率（第8周0%，第24周34%）随着治疗的进行而升高。

Kamijima等针对日本患者开展的研究中，阿立哌唑的剂量较低（3.5±1.8mg/d），6个月和12个月的临床治愈率分别为34.5%和43.3%，且与抗抑郁药种类无关。并且，MADRS总分＜33（P = .013），以及较早使用阿立哌唑（抑郁发作至使用阿立哌唑的间隔＜176天，P < .001），均与临床治愈率更高显著相关。

长期安全性/耐受性

三项研究明确提供了副作用数据；另一项研究仅报告称，阿立哌唑未诱发体重增加等显著副作用。

表2 不同研究中的阿立哌唑平均剂量及副作用发生率（Seshadri A, et al. 2021）

就剂量而言，阿立哌唑平均剂量最低（3.5mg/d）的研究中，患者出现至少一种副作用的比例也最低，仅为24.8%；与之形成对比的是，平均剂量最高（10.1mg/d）的研究中，93.7%的患者出现了至少一种副作用。阿立哌唑平均剂量5-10mg/d的研究中， 74%的患者出现了至少两种副作用。

阿立哌唑平均剂量＞10mg/d的研究中，最常见的副作用包括静坐不能、体重增加、失眠、嗜睡及疲乏，其中静坐不能及体重增加报告最多。该研究中，28%的患者出现了有医学意义的体重增加（≥7%），且主要发生在治疗的前26周或32周，提示代谢副作用「轻」不等于「没有」。

阿立哌唑平均剂量为5-10mg/d的研究中，体重增加≥7%的患者比例也达到了25.2%。然而，阿立哌唑平均剂量为3.5mg/d的研究中，这一比例仅为4.4%。

阿立哌唑剂量＞5mg时，失眠及嗜睡的发生率为12%-17%。治疗1年时，迟发性运动障碍的风险很低，阿立哌唑平均剂量＞5mg/d的研究中＜1%，平均剂量为3.5mg/d的研究中为0。1项研究报告称，患者的空腹胆固醇及血糖水平较基线无显著变化。

研究中，部分患者偶尔出现催乳素水平的升高，但未发现可预测的升高模式。总体上看，治疗第52周时，患者的血催乳素平均水平低于基线时。

结论

基于有限的信息，对于既往抗抑郁药治疗效果不佳的患者，联用阿立哌唑似乎有助于改善抑郁相关转归指标，且12个月内达到临床治愈的患者比例随着治疗的进行而逐渐升高。相比于剂量≤5mg/d时，＞5mg/d可能带来更多的副作用，包括有临床意义的体重增加（25%-28%）、静坐不能（15%-16%）、失眠（12%-17%）、嗜睡（14%）、疲乏（18%）等。迟发性运动障碍的发生率很低（＜1%），可能与随访时间较短有关。

总体而言，阿立哌唑增效治疗或可作为具有一定难治性的抑郁症患者的中长期（6-12个月）治疗选择，且较低维持剂量的收益-风险比或许更高。然而，使用阿立哌唑超过12个月的疗效及耐受性仍有待确认；事实上，抑郁症患者是否有必要长期使用阿立哌唑增效，同样需要谨慎评估。即便是针对伴精神病性症状的抑郁，目前也倾向于在联用抗精神病药1年（含急性期）后即逐渐减停抗精神病药。

文献索引：Seshadri A, Wermers ML, Habermann TJ, et al. Long-term efficacy and tolerability of adjunctive aripiprazole for major depressive disorder: systematic review and meta-analysis. Prim Care Companion CNS Disord. 2021;23(4):20r02799.

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