时隔六年，抗精神病药致畸性权威数据更新 | 研究速递

医脉通导读

美国妊娠期非典型抗精神病药使用登记处（NPRAA）的本次数据更新共纳入了1,311名罹患精神障碍的产妇，其中621人孕早期（＜13周）使用了非典型抗精神病药（SGAs），690人未使用SGAs，总样本量较2015年发布的数据（n=303）显著提升。

经过畸形领域专家在盲法设置下的判定，640名孕早期暴露于SGAs的新生儿中，共发生16例严重畸形，绝对风险为2.5%；704名孕早期未暴露于SGAs的新生儿中，共发生14例严重畸形，绝对风险为1.99%。调整混杂因素后，孕早期暴露于SGAs不显著升高严重畸形风险（aOR 1.483; 95%CI 0.625-3.517）。

不断积累的证据显示，妊娠期使用SGAs导致新生儿严重畸形的绝对风险很低。对于罹患严重心境障碍或精神病性障碍的育龄期女性而言，妊娠期继续使用SGAs可能是最明智的临床决策，与其他疾病领域（如癫痫）情况类似。

「怀孕了还能吃抗精神病药吗？对孩子有没有影响？」

很多育龄期女性需要长期使用非典型抗精神病药（SGAs），此类药物的生殖安全性也成为临床高频问题，尤其是孕早期使用的致畸风险。由于证据不足或存在缺陷、未描述相对风险、过度简化等局限性，FDA的「ABCDX」药物妊娠安全性分类系统已被废除。

在这一背景下，美国妊娠期非典型抗精神病药使用登记处（NPRAA）有望为人们了解SGAs的生殖安全性提供了重要的参考。

NPRAA成立于2008年，设在著名的麻省总医院，也是全北美第一个设在医院的妊娠数据登记处。NPRAA系统性、前瞻性地收集精神疾病患者孕期使用SGAs后胎儿发生严重畸形风险的信息，其他重要的次要转归（如新生儿、产科、神经行为转归）信息也在NPRAA的收集范围之内。

近年来，美国麻省总医院Lee S. Cohen博士团队基于NPRAA的数据发表了多项研究，围绕孕早期使用SGAs的致畸风险展开了探讨：

2015年数据

2015年10月6日，Cohen博士团队于权威期刊Am J Psychiatry.在线发表研究，比较了214名孕早期（妊娠前三个月）使用SGAs者与89名未用药对照后代的严重畸形情况，产妇年龄18-45岁。

分析显示，就绝对风险而言，用药组与对照组无显著差异（1.4% vs.1.1%）；就相对风险而言，用药组相比于对照组发生严重畸形的比值比（OR）为1.25（95% CI=0.13-12.19）。研究者推测，实际比值比可能趋近于1。

基于上述结果，研究者指出，孕早期使用SGAs并不显著升高胎儿严重畸形风险。对于那些使用SGAs效果良好的女性，妊娠期继续使用SGAs维持治疗可能是明智的选择。

2018年数据

2018年8月16日，Cohen博士及其合作者再次于Am J Psychiatry.发表研究，专门评估了孕早期使用喹硫平导致严重畸形的风险。

本项研究数据同样来自NPRAA，共纳入了152名孕早期使用喹硫平患者的155名新生儿，以及未使用SGAs的205名患者对照的210名新生儿，比较了两组严重畸形的绝对风险及使用喹硫平的相对风险。

分析显示，就绝对风险而言，喹硫平组与对照组的严重畸形风险分别为1.29%（95% CI=0.16, 4.58）和1.43%（95% CI=0.30, 4.12）；就相对风险而言，喹硫平组相比于对照组发生严重畸形的OR为0.90（95%CI=0.15, 5.46; p=0.91）。

研究者基于上述数据指出，孕早期使用喹硫平似乎不显著升高严重畸形风险。

2021年数据

自2015年数据发布以来，NPRAA前瞻性收集的患者信息不断增加。除阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、齐拉西酮外，依匹哌唑、卡利拉嗪、棕榈酸帕利哌酮/棕榈帕利哌酮酯也被纳入数据库。

在这一背景下，2021年8月3日，Lee S. Cohen博士团队于J Clin Psychiatry.发表新研究，对SGAs用于孕早期（＜13周）的生殖安全性信息进行了更新。

本次更新纳入了2008年11月至2020年4月9日间NPRAA前瞻性收录的1,906名精神障碍产妇的数据。经过筛选，1,311名产妇被纳入最终分析，其中621人在孕早期使用了SGAs，共产下640名新生儿；另外690人未使用SGAs，共产下704名新生儿。

该样本中，使用频率最高的SGAs分别为喹硫平、阿立哌唑、鲁拉西酮。如上所述，针对喹硫平的分析已于2018年发表。

经过畸形领域专家在盲法设置下的判定，640名孕早期暴露于SGAs的新生儿中，共发生16例严重畸形，绝对风险为2.5%。704名孕早期未暴露于SGAs的新生儿中，共发生14例严重畸形，绝对风险为1.99%。

表1 两组新生儿的严重畸形情况；用药与未用药风险总体无显著差异（Viguera AC, et al. 2021）

调整混杂因素后，孕早期暴露于SGAs并不显著升高严重畸形风险（aOR 1.483; 95% CI 0.625-3.517）。

结论

本项研究拥有一系列优势。例如，研究对主要转归即严重畸形的判定较大部分同类研究更准确，包括前瞻性地收集数据以降低回忆偏倚风险、由经过培训的畸形学家在盲法设置下对畸形情况进行判定等。并且，研究专门设置了精神障碍患者对照，相比于健康对照能够更好地控制原发病等混杂因素的影响。

结果显示，孕早期使用抗精神病药并不显著升高新生儿严重畸形的风险。尽管目前探讨SGAs致畸性的研究异质性较高，导致无法直接横向比较，但目前不断积累的证据显示，SGAs导致严重畸形的绝对风险很低。对于罹患严重心境障碍或精神病性障碍的育龄期女性而言，妊娠期继续使用SGAs可能是最明智的临床决策，与其他专科（如癫痫）情况类似。

除畸形风险之外，妊娠期暴露于SGAs后的产科及新生儿转归，以及长期神经行为转归，同样是NPRAA未来的工作内容。并且，NPRAA的数据库仍在不断扩充中，而更大的样本量有助于缩窄置信区间及调整潜在混杂因素，为临床权衡利弊输送更精确的信息。

文献索引：Viguera AC, Freeman MP, Góez-Mogollón L, et al. Reproductive safety of second generation antipsychotics: updated data from the Massachusetts General Hospital National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics. J Clin Psychiatry. 2021;82(4):20m13745.

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