为什么不建议抑郁患者长期使用苯二氮䓬？| 文献述评
医脉通导读
由于具有抗焦虑及助眠效应，苯二氮䓬类药物在抑郁患者中的使用相当普遍。然而，上述疗效获益或许并不能长期维持。
长期使用苯二氮䓬时，机体发生神经适应性变化，包括GABA能活动减低、单胺功能下降、神经发生减少等；以上均与抗抑郁药的作用机制相冲突，导致疗效受损，影响抑郁症状及功能的进一步改善。
鉴于支持使用苯二氮䓬超过4周的证据缺乏，此类药物诱发行为依赖、跌倒、认知损害的证据较明确，以及主流指南建议避免长期使用此类药物，临床应尝试优化处方习惯。
苯二氮䓬类药物（benzodiazepines，以下简称「苯二氮䓬」）常用于治疗焦虑、失眠、疼痛，或作为麻醉剂及抗癫痫药。此类药物由于存在成瘾潜力，可能损害认知，升高痴呆及跌倒的发生风险，且未能在前瞻性研究中展示出超过4周的疗效，故一般不建议长期使用。
关于抑郁症的治疗，国际指南已形成共识——苯二氮䓬的角色有限。主流指南反对长期使用苯二氮䓬，建议仅针对存在焦虑、失眠、激越症状的抑郁症患者短期（≈4周）使用此类药物。然而在临床中，长期（如≥1年）使用苯二氮䓬的现象仍相当普遍。事实上，罹患抑郁症是长期使用苯二氮䓬的预测因素之一，其他预测因素包括老年、女性、罹患焦虑障碍、起始使用抗抑郁药、存在疼痛症状等。
鉴于苯二氮䓬与抗抑郁药常共同处方，评估两者潜在的药理学相互作用具有重要的临床意义，尤其是长期使用苯二氮䓬与抑郁难治性倾向的相关性。一项发表于Int Clin Psychopharmacol.的综述中，加拿大St. Michael’s医院Bryant Lim等从神经药理学角度阐述了长期使用苯二氮䓬对抗抑郁药疗效及患者功能转归的不利影响。以下为作者的主要观点：
为理解苯二氮䓬对抗抑郁药疗效的长期影响，有必要简要回顾两类药物的作用机制：
抗抑郁药
简言之，传统抗抑郁药作用于单胺能系统，主要是5-HT及NE。抗抑郁药也可以与其他神经递质系统发生交互作用，包括DA、γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸及乙酰胆碱，以发挥治疗效应。
例如，使用多巴胺受体拮抗剂预处理可抑制三环类抗抑郁药、米安色林及氟西汀改善快感缺失的效应，而抗抑郁药本身则可增强脑内DA能活动。GABA能激动剂及拮抗剂可分别增强及抑制氟西汀的抗抑郁效应，提示SSRI的疗效可能有GABA能机制的参与。另有证据显示，SSRI可升高脑内GABA水平，这一效应由刺激星形胶质细胞5-HT2B受体所介导。
此外，抗抑郁药也可能通过促神经发生（proneurogenic）效应发挥疗效。阻断神经发生进程时，抗抑郁药的疗效下降。慢性治疗（而非亚慢性[subchronic]）抗抑郁药治疗可增加脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，以及前额叶皮质与海马祖细胞的数量及其成熟，而上述变化均与心境改善相关。
然而，一项较新的综述显示，神经发生并不能完全解释抗抑郁药的治疗效应，而可能仅对应激相关抑郁及单胺能药物有意义。事实上，神经发生究竟为抗抑郁药发挥疗效所必需，或者只是一种附带现象（epiphenomenon），目前争议仍很大——大量研究观察到，即便小鼠的神经发生功能受损，抗抑郁药也可改善其抑郁样行为。
苯二氮䓬
GABA是大脑主要的抑制性神经递质，其最重要的两个受体亚型分别为GABA-A及GABA-B受体，其中GABA-A受体为选择性配体门控氯离子通道。苯二氮䓬属于GABA-A受体正性变构调节剂，可增强GABA能活动，开放氯离子通道，促进氯离子内流进入神经元，造成去极化并抑制动作电位，进而产生抗焦虑、肌松、镇静及抗癫痫效应。
全球共有50种苯二氮䓬，加拿大和美国可处方其中14种。不同苯二氮䓬的剂量、起效速度及半衰期存在差异，进而造成效应上的差异。例如，起效较快者的镇静峰效应较强，半衰期较长者的日间镇静效应更显著，而半衰期较短者更容易诱发严重的撤药反应及成瘾。目前认为，GABA功能在抗抑郁药及苯二氮䓬的起效中均扮演着角色。
首先，尽管可作为短期治疗选择，但苯二氮䓬的长期疗效及安全性存疑。
一些研究显示，抗抑郁药治疗第一个月内同时处方苯二氮䓬可提高患者的治疗依从性，但这一获益在用药6-8周时即消失。另一些研究则发现，联用苯二氮䓬并不能提高患者的抗抑郁药治疗依从性；一些患者在6周后仍继续使用苯二氮䓬，即便抗抑郁药已被停用。一项发表于JAMA Psychiatry的研究显示，初始联用抗抑郁药及苯二氮䓬的患者中，有12%在6个月后仍在使用苯二氮䓬，无论其此时是否仍在使用抗抑郁药。目前尚无随机对照研究对苯二氮䓬超过8周的使用进行评估。
2017-06-08
一项小规模开放标签随机对照研究显示，对于起始治疗方案为SSRI+「按需使用」苯二氮䓬的患者而言，6个月后仍在使用苯二氮䓬的比例显著高于米氮平+按需使用苯二氮䓬的患者（81.8 vs. 12.5%）；这一结果可能与米氮平的镇静效应有关，或反映出使用SSRI时更难停用苯二氮䓬。另一项大规模医疗报销数据库项目则显示，起始治疗方案为SSRI+苯二氮䓬的患者在12-48个月内的全因死亡率高于单用SSRI者，但机制不明，可能与潜在躯体疾病有关。
探讨联用苯二氮䓬对抑郁患者长期临床转归影响的研究较少。一项随访4个月的自然观察性研究显示，联用苯二氮䓬与抑郁症状改善无相关性，提示此类药物即便存在积极效应，该获益也可能在几个月内消失。另一项纳入1,200名抑郁患者的研究发现，每天联用苯二氮䓬者的快感缺失症状较未联用者更重。上述发现与临床前数据一致，即与SSRI联用的苯二氮䓬可降低前者针对抑郁样行为（如快感缺失）的有效性，而单用SSRI则可改善这些行为。针对新型抗抑郁治疗手段的研究发现，联用苯二氮䓬可降低氯胺酮针对难治性抑郁（TRD）的疗效，并损害经颅直流电刺激的抗抑郁转归。
2017-04-02
既往一项系统综述及meta分析评估了苯二氮䓬单药治疗抑郁的疗效，但入组研究存在局限性，限制了结果的外推性。例如，大部分研究针对的是阿普唑仑；该药滥用风险较高，与抗抑郁药联用的频率低于氯硝西泮、劳拉西泮等。并且，所有研究的时长均未超过12周，大部分在6周左右。尽管阿普唑仑的确显示出了一定的抗抑郁效应，但苯二氮䓬并不被视为有效的抑郁单药治疗手段，同时也并非焦虑障碍的一线治疗手段。
最后，多项研究显示，与抗抑郁药及安慰剂相比，长期使用苯二氮䓬与自杀风险的升高显著相关。这一发现对于严重抑郁或伴有自杀观念的患者非常关键。
长期持续使用苯二氮䓬时，患者会很快发展出针对此类药物的耐受现象。这一点尤其适用于苯二氮䓬的镇静及抗癫痫效应，抗焦虑及致遗忘效应相对不明显。
苯二氮䓬耐受的机制尚不明确，但似乎并非由药代动力学介导：大量研究显示，即便长期使用苯二氮䓬，患者血及皮质药物浓度均保持平稳。受体表达水平的变化可能是机制之一。临床前模型显示，长期使用苯二氮䓬可导致耐受，伴有GABA受体下调及敏感性下降。这一效应短期内与GABA受体的细胞内转运过程有关，而长期用药则可在mRNA及蛋白质水平诱导GABA受体亚单位的选择性变化。
一项研究评估了长期使用苯二氮䓬对人苯二氮䓬受体密度的影响。结果显示，阿普唑仑用药第1周，受体密度即较前下降，第17天恢复至基线水平。上述结果提示，持续使用苯二氮䓬可首先导致苯二氮䓬受体可利用度下降，其机制可能是下调；随后受体将上调。
另一种假说认为，GABA能的长期增强可导致谷氨酸能传递增加，而谷氨酸属于兴奋性递质，与GABA的抑制效应发生了抵消。上述谷氨酸能的增加可能部分经由多巴胺能神经元介导，有研究者通过将单剂苯二氮䓬直接作用于中脑腹侧被盖区（主要表达多巴胺受体）验证了这一观点。
除了长期使用苯二氮䓬后出现的GABA能下降及谷氨酸能活动增加之外，现有证据提示，此类药物还会对大脑产生进一步影响，其中一些效应与抑郁有关，涉及单胺、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴及神经营养因子，汇总如图1，具体文献从略。
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图1 苯二氮䓬对氨基酸、单胺、HPA轴功能及神经营养因子的短期及长期影响汇总（Lim B, et al. 2020）
综合现有证据，抗抑郁药疗效不佳与联用苯二氮䓬之间似乎有潜在联系，这一点至少对于某些患者成立。其机制尚不明确：一方面，联用苯二氮䓬可能反映病情或功能损害更重，而苯二氮䓬对认知功能的不利影响也可能是转归更差的机制之一，因为神经心理功能自身即可影响功能状态；另一方面，长期使用苯二氮䓬的一系列神经药理学效应可能与抗抑郁药的疗效发生冲突——
首先，长期使用苯二氮䓬后出现的5-HT水平下降与SSRI和SNRI的作用机制冲突。已有很多证据提示，抑郁及焦虑动物模型中，苯二氮䓬产生的效应与抗抑郁药的机制存在冲突，但目前尚无针对人类的相关研究。
第二，GABA水平降低已在抑郁患者中被观察到，尤其是难治性抑郁患者。长期使用苯二氮䓬可降低GABA水平，可能对抑郁症状起到推动作用。
第三，GABA能长期下降可能与多巴胺能系统产生交互作用，恶化奖赏通路损害，抵消患者在奖赏相关行为方面取得的改善，尤其是快感缺失更显著的难治性抑郁患者。事实上，快感缺失对5-HT/NE能治疗的反应往往不够理想。
除单胺能系统紊乱外，长期联用苯二氮䓬的患者还存在神经可塑性下降。为数不多的相关临床研究显示，相比于单用抗抑郁药，在其基础上联用苯二氮䓬并不能带来额外获益，无论是短期还是长期，潜在原因即可能在于苯二氮䓬对神经再生的损害效应。综合现有证据，长期使用苯二氮䓬的确存在降低抗抑郁药疗效的可能性。
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鉴于支持使用苯二氮䓬超过4周的证据缺乏，此类药物诱发行为依赖、跌倒、认知损害的证据较明确，以及主流指南中避免长期使用此类药物的推荐，临床医生应尝试优化处方习惯。
一般而言，相比于停药，尤其是用药很长时间之后的停药，避免开始用药相对容易。如果苯二氮䓬与抗抑郁药共同开始使用，则不超过4周且无法续方的单一处方有助于强制预防苯二氮䓬的长期使用。治疗环境变更时也应注意，如住院期间短期使用了苯二氮䓬，出院时可考虑停用并明确记录。
尽管长期用药后改变的难度往往很大，但EMPOWER随机对照研究成功地向我们展示了如何基于低密度的干预手段停用苯二氮䓬。该研究使用的是患教材料及基于推荐时间表的自我尝试减停，取得成功的机制包括增加了患者知识、对使用苯二氮䓬的顾虑、停药动机、自我效能，以及专业人员的支持。反过来，上述机制也有助于患者有效应对撤药症状，并为其提供了聚焦于长期目标的、有循证学证据且更安全的替代治疗手段，包括药物及非药物手段。
由于具有抗焦虑及助眠效应，苯二氮䓬在抑郁患者中的使用相当普遍。然而，上述获益或许并不能长期维持。长期使用苯二氮䓬时，机体会发生神经适应性变化，包括GABA能的下调，单胺功能及神经发生的下降，以及认知方面的不良影响；以上均可能抵消抗抑郁药的作用，导致疗效受损，影响抑郁症状及功能的进一步改善。
除非未来的研究能够确认苯二氮䓬使用超过4周的疗效及安全性，否则应避免长期使用此类药物。针对这一目标，未来有必要开展研究，在抑郁症的背景下阐明苯二氮䓬-抗抑郁药与神经递质系统的交互作用，及其对治疗转归及抑郁难治性倾向的影响。
文献索引：Lim B, Sproule BA, Zahra Z, Sunderji N, Kennedy SH, Rizvi SJ. Understanding the effects of chronic benzodiazepine use in depression: a focus on neuropharmacology. Int Clin Psychopharmacol. 2020;35(5):243-253. doi:10.1097/YIC.0000000000000316
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