如何看待所谓的「抑郁症5-羟色胺假说被推翻」？| 专家视角
想象一下：作为一名医生，你看见很多人都在分享一篇文章，标题写着「抑郁症很可能不是由黑胆汁过量引起的」，正文是有关四种体液不平衡如何与情绪无关的长篇大论。
你可能会摸不着头脑——都什么年代了，怎么还有人费这么大的劲儿，去反驳盖伦的体液理论？
作为科班精神科医生及精神药理学家，我们对英国研究者最近发表的一篇伞状综述及后续文章也有类似的困惑。这篇发表于Molecular Psychiatry的综述（以下简称「综述」）认为，「没有证据支持以下假说，即抑郁是由5-羟色胺活性或浓度降低所引起的」，并且，「抑郁症的5-羟色胺理论并未得到经验性的证实。」
综述其中的两名作者还发表了后续文章，标题是《抑郁症很可能不是由大脑中的化学物质失衡引起的——新研究》。这篇文章的内容远远超出了原综述中的数据，声称（在我们看来是不准确的）「抗抑郁药似乎具有普遍性的致情绪麻木效应」，「不可能说使用 SSRIs类抗抑郁药是值得的」，并且「尚不清楚SSRIs治疗是否利大于弊。」
我们怀疑，综述的作者是发自真心地认为，他们正在发表一些很有新闻价值或争议的东西。懵懵懂懂的大众媒体当然也是这么认为的。并且可以预见的是，反精神病学团体果然迅速扑了上来。然后，网上就开始充斥这样的标题：「研究表明抑郁不是由化学物质失衡引起的，那么问题来了：抗抑郁药是怎么回事？……」
媒体对该综述的报道从对5-羟色胺的学术讨论很快变成了对抗抑郁药价值、疗效及安全性的怀疑。很多公众对精神病学或心怀戒备，或表达轻蔑，只有少数人例外。
公众的这种反应是完全可以理解的。在我们看来，由综述原文及后续文章生成、媒体大力驱动的所谓新闻不过是陈词滥调，而该综述本身比新瓶装旧酒强不了多少。
此外，我们发现英国研究团队的说法至少存在7个严重的问题。简单来说：
1. 正如我们在多篇文章中所介绍的，学院派精神病学家，精神药理学家，正统标准的精神病学课本，以及专业的精神病学组织，从未拥护过这种因果性质的「化学失衡理论」，或者抑郁症的「5-羟色胺理论」，至少在美国是这样。
2. 几十年来，精神科医生早就已经知道，抑郁症及其他心境障碍的病因极其复杂，不能仅用单一的神经递质加以解释。
3. 5-羟色胺相关假说及其对于精神障碍治疗的适用性并不是简单的一句话，而是一个庞大而复杂的体系，而综述仅抽取了其中非常小的一部分。
4. 综述的结果并不是什么新闻——1954年至2017年间已有至少四篇综述发现，针对5-羟色胺假说的证据总体上是不确切或不一致的。
5. 大脑包含数十种神经递质，关于抑郁症病因的假说已经远远超出了5-羟色胺甚至生物胺的范畴，并扩展至其他潜在的生物学原因及高危因素。整合了多个假说的分层模型也已经被研发出来。
6. 在大内科、神经科及肿瘤科，很多有效的药物通过未知或多重机制发挥疗效。这并不是对药物本身或处方这些药物的人的控诉。
7. SSRIs的确切作用机制与这些药物治疗抑郁症的安全性及疗效无关。关于长期使用抗抑郁药的疗效，目前存在合理的争论，但综述在这方面没有提供任何新信息。
1. 从来没有一个名字叫「精神病学」的单一实体断言，抑郁症是由一种或多种神经递质水平异常直接引起的。事实上，上世纪六十年代的精神病学家及研究者的观点就能表明这是不太可能的。例如早在1967年，精神科行业先驱Joseph Schildkraut医生和Seymour Kety医生就曾说过：
「应该强调…… 儿茶酚胺异常并不一定意味着抑郁症的病因来自遗传或体质，而非环境或心理……同样可以想象，婴儿或儿童时期的经历可导致持久的生化变化，可能使一些人在成年后更容易罹患抑郁症……任何对情感状态生理学的全面表述都必须包括其他一系列伴随的生化、生理和心理因素。」
事实上，本文作者在经过细致的回顾后发现，过去三十年内任何标准的精神药理学教科书或同行评审的精神药理学文献中，都没有提及精神疾病的「化学失衡理论」。
2. 数十年来，精神科医生已经知道，抑郁症与其他心境障碍的病因不能仅用一种神经递质来解释——无论是5-羟色胺、去甲肾上腺素还是其他一些生物胺。四十多年来，学院派精神病学始终将生物-心理-社会模型作为操作范式。此外，1990年至2010年期间，精神病学家与神经科学家提出了至少17种关于抑郁症的其他假说，2010年之后又有8种新的假说。
3. 综述没有把握大脑5-羟色胺系统及信号传导的复杂性。近年来发表的详尽综述表明，早期的5-羟色胺研究并没有充分覆盖5-羟色胺系统的复杂性，应被视为对5-羟色胺相关假说中的一小部分的初步抽样。作者还声称，针对5-羟色胺的精神病学研究没有生成任何有用的信息，进而应该关闭整个研究领域，这一观点也未能准确地反映当前的研究状况。
事实上，近年来将5-羟色胺系统与其他抑郁假说相结合的整合理论正在蓬勃发展中。例如，多个研究团队在相关研究中引入了多组学手段，包括基因组、蛋白质组和转录组。一些研究团队通过检测5-羟色胺及其代谢物的方法预测抗抑郁反应，且研究发现已得到了复制。纳入50项抑郁症代谢组学研究的综述得出结论：抑郁症患者的多种代谢物发生了改变，包括犬尿氨酸；后者是一种色氨酸代谢物，被视为精神疾病的关键介导因素。
4. 该综述的结论对精神科医生而言几乎算不上新闻。如表1，至少已有4项针对5-羟色胺假说的研究发现了不确定或不一致的证据。最新一篇（2017年）综述的结论是，需要更多的证据支持5-羟色胺模型并解决不一致的问题。作者还提出了数个基于5-羟色胺受体的新假说。
表1 既往发现抑郁症5-HT假说证据不确定或不一致的4篇综述
5. 大脑包含大约50-100种神经递质。综述只关注到了5-羟色胺，未涉及可能在抗抑郁效应中扮演角色的其他小分子或神经肽类神经递质。此外，该综述没有涉及安非他酮这样的非5-羟色胺能抗抑郁药，或伏硫西汀这样的具有复杂5-羟色胺能效应的抗抑郁药。
6. 药物研发领域，关于获批药物是否需要拥有确切的作用机制和/或药物靶点，一直存在激烈的争论。很多老牌药物，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、地高辛，在机制得到明确之前已经使用了数十年。本文作者近期回顾了获FDA批准上市的多发性硬化（MS）疾病修正治疗药物的说明书，发现自1993年以来有18种药物获批，其中17种作用机制尚不清楚。
Davis曾讨论过寻找作用机制或药物靶点与药效表型筛选的平衡问题。他指出，疾病本身的复杂性在考虑作用机制及确定药物靶点时非常重要，尤其是针对复杂的中枢神经系统疾病。
7. 综述中提到的实验技术并非旨在确定抗抑郁药疗效而设计，而抗抑郁药的疗效是通过随机对照研究确定的。因此，综述并不能得出有关抗抑郁药疗效或抗抑郁治疗「获益与伤害」的结论。
尽管超出了本文探讨的范围，但已有令人信服的证据表明，大多数抗抑郁药在中重度抑郁发作的急性期治疗中是安全的，并且至少「有一定的疗效」。
正如多名神经科学家及研究者在回应该综述时所指出的那样，5-羟色胺在心境障碍中的作用绝不是定论，该递质很可能在某些类型的抑郁症中发挥作用。抑郁症几乎可以肯定是一组异质性的疾病，而这种异质性升高了寻找生物标志物的难度。
精神病学家及研究者Michael Bloomfield博士很好地阐述了这些问题：
「我认为我没有见过任何一个严肃的科学家或精神病学家，声称所有抑郁症病例都是由5-羟色胺的简单化学失衡引起的。剩下的可能性是，对于某些患有特定类型抑郁症的人而言……5-羟色胺系统的变化可能会导致他们的症状。该综述的问题在于……它把各种各样的抑郁症混为一谈，仿佛抑郁症就是一个单一的疾病；从生物学的角度出发，此举没有任何意义。」
综述本身并未以任何方式质疑5-羟色胺能抗抑郁药在中重度抑郁急性期治疗中的整体安全性和有效性。换言之，应保守地进行抗抑郁药治疗，密切监测，将其视为抑郁综合治疗方案的一个组成部分；患者宣教也不能只谈药物，而是需要涵盖心境障碍的全部三个组成部分——生物学的，心理的，以及社会文化的。
与急性期治疗相比，长期使用抗抑郁药（如，数年及以上）呈现出更复杂的情况，证据基础更薄弱，值得与患者进行谨慎的风险/收益讨论。同样，在停用已经长期使用的抗抑郁药时必须特别小心。
最后，讨论抗抑郁药（以及精神医学中的其他生物治疗）的风险/获益时，所使用的方式不应与开展其他任何严肃的医疗操作有所区别。
抑郁症是一类复杂的、异质性的疾病，具有生物、心理、社会文化的决定因素及风险因素。
即便真的有这种人，曾明确支持心境障碍化学失衡理论的美国精神药理学家或学院派精神病学家也很少。历史上，精神科医生并未仅仅根据5-羟色胺或任何特定神经递质减少来解释抑郁。
与SSRIs一样，临床中的很多药物通过未知或多重机制发挥作用，这一点并不影响其安全性、疗效或医疗用途的获批。来自安慰剂对照研究的充分证据表明，5-羟色胺能抗抑郁药治疗急性抑郁发作安全有效。如果5-羟色胺能药物未能给患者带来帮助，则可以考虑其他类型的抗抑郁药（如，去甲肾上腺素能/多巴胺能药物）。
最后，我们希望患者和医生不要因为这篇综述，或仅仅因为SSRIs作用机制复杂且尚未完全阐明，而对抗抑郁药治疗退避三舍。
信源：Ronald W. Pies, MD, George Dawson, MD. The Serotonin Fixation: Much Ado About Nothing New. Psychiatric Times. August 3, 2022
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