第一轮抗抑郁药疗效不佳怎么办？——解读「MIDAS循环」| 温故知新
2020年底，澳大利亚与新西兰皇家精神科医师学会（RANZCP）发布了新版心境障碍临床实践指南（以下简称《指南》），旨在为心境障碍的临床管理提供简明高效的指导。
医脉通曾对《指南》有关抑郁症及双相抑郁药物选择的部分内容进行了简要报道：
2021-03-11
2020-12-24
此后，德国科隆大学Christopher Baethge于Bipolar Disord.撰文，对《指南》针对第一轮抗抑郁药疗效不佳的应对策略进行了解读。
简言之，在现有抗抑郁药（Medication）的基础上，《指南》推荐的处理策略依次为加量（Increasing the Dose）→增效治疗（Augment）→换药（Switch），首尾相接形成循环，取首字母即为「MIDAS循环」。指南建议，如果疗效不佳，MIDAS循环应「至少重复3轮」。
图1 M-ID-A-S循环（医脉通制图）
抗抑郁药加量在临床中十分常见，且每名精神科医生都见过加量后病情改善的病例。
然而我们永远无法知道，同一名患者如果不加量，继续治疗同样的时间，又会发生什么；换言之，患者病情的改善并不一定是加量「加」好的。只有开展随机对照研究，将患者随机分入加量组及维持原剂量组，才能回答这个问题。
事实上，的确有研究者开展过类似研究，但数量不多。例如，一项系统综述仅纳入了9项相关研究，且针对的都是SSRI。汇总分析显示，与维持治疗相比，加量的优势既没有临床意义，也没有统计学显著性意义（SMD: 0.05 [95%CI: -0.14; 0.25]）。
从更广泛的意义出发，正性量效关系是抗抑郁药一切加量策略的前提条件，否则加量就相当于「碰运气」。设置不同剂量组的随机对照研究为我们提供了这方面的信息，其中大部分研究的结果为阴性。Meta分析中，针对SSRI及SNRI整体，我们无法找到有临床或统计学意义的量效趋势；对于具体抗抑郁药，我们也找不到一致的阳性证据。
例如，针对三项同质性研究的汇总分析显示，文拉法辛225mg并不劣于375mg（SMD: 0.1 [-0.15; 0.37]），而75mg也不劣于150mg。事实上，为数不多的阳性结果包括，氟西汀60mg的疗效甚至不如20mg（SMD -0.20 [-0.01; -0.39]）。并且，高剂量的SSRI及SNRI副作用更多。
需要指出的是，上述讨论适用于常规抗抑郁剂量范围内，如氟西汀20-60mg/d，并且为直接比较。Furukawa等开展的网络meta分析将间接证据也纳入在内，结果与仅纳入直接比较证据时基本类似——加量的有效性获益最多只能算小幅度，且置信区间宽，提示不确定性很高。
指南推荐，锂盐或抗精神病药可作为抗抑郁增效治疗的选择；然而，另一种增效策略或许也可以考虑，即联用抗抑郁药。一项纳入20项随机对照研究的meta分析显示，抗抑郁药联合治疗的疗效优于单药治疗（SMD: 0.33 [0.11; 0.54]）。然而，仅纳入难治性患者时，效应量有所下降。
值得注意的是，在单胺再摄取抑制剂（如SSRI、SNRI、TCA）的基础上联用突触前α2自受体拮抗剂（如米安色林、米氮平或曲唑酮），似乎是有效的联用组合（SMD: 0.54 [0.29; 0.79]）。
与加量的情况类似，很多精神科医生都会记得，某某病人在更换抗抑郁药后病情大有改观。然而，不换药继续治又会如何，同样只有随机对照研究能够回答。
本文作者掌握五项此类研究的情况。其中，Kato等开展的SUN-D研究显示，由舍曲林换用米氮平的效果优于不换药（SMD 0.18 [0.06; 0.30]）。然而，另外四项研究结果均为阴性，且汇总SMD为负（-0.17 [-0.59; 0.26]），更支持不换药。
结语
尽管看起来阴性结果很多，但这并不意味着MIDAS循环缺乏依据。我们拥有来自自然观察性研究及随机对照研究的证据，但关于不加量或不换药会怎样，相比于加量或换药又如何，证据在很大程度上是缺失的。
就现有证据而言，关于加量（ID），目前缺乏可靠的证据。关于换药（S），现有证据不一致，大部分为阴性。然而关于增效治疗，联用抗抑郁药，尤其是单胺再摄取抑制剂联合α2自受体拮抗剂（如著名的「加州火箭燃料」），是锂盐及抗精神病药增效治疗之外的另一种值得考虑的选择。
文献索引：Baethge C. Guideline Advice on Second-Step Antidepressant Treatment: The Evidence for IDAS in MIDAS. Bipolar Disord. 2021 Mar 30. doi: 10.1111/bdi.13076. Epub ahead of print. PMID: 33783075.
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