减停抗精神病药后复发的高危因素：关注最终剂量与减量速度 | 研究速递

医脉通导读

本项纳入47项随机对照研究的meta分析显示，慢性精神分裂症患者减停抗精神病药后的总体复发风险显著高于维持原剂量治疗，相对危险度（RR）=2.3/人年；停药的复发风险显著高于减量。

最终日剂量低于3-5mg氟哌啶醇等效剂量（HE）是减停抗精神病药后复发的高危因素：最终剂量＜3mg HE/d的复发RR显著高于＞3mg HE/d（2.9 vs. 1.2），最终剂量＜5mg HE/d的复发RR显著高于＞5mg HE/d（2.2 vs. 1.2），3-5mg HE/d的复发风险与维持原剂量治疗无显著差异。

减量过快（＜10周）同样是减停抗精神病药后复发的高危因素：0周内减停/骤停、1-10周内减停、＞10周内减停的复发RR分别为2.4、2.3、1.0，＞10周内减停的复发风险与维持原剂量治疗无显著差异。

从人群层面出发，抗精神病药的剂量不宜减至3-5mg HE/d以下，减停过程宜超过10周或更长。缓慢减停也有助于预防停药症状及实现更低的最终剂量。其他高危因素详见正文。

很多病情稳定的慢性精神分裂症患者希望停用抗精神病药，或降低现有药物的剂量。减停抗精神病药可能有利于患者总体功能的恢复，但也与更高的复发及再入院风险相关。因此，探讨减停抗精神病药后复发的高危因素具有重要的临床意义。

既往已有多项meta分析对上述课题进行了探讨。然而，这些meta分析同时纳入了很多队列研究，而随机对照研究数量较少，研究异质性、混杂效应及偏倚风险较高，对结果的解读造成了干扰。

研究简介

在上述背景下，一组荷兰研究者开展了一项针对随机对照研究的系统综述及meta分析，再次围绕慢性精神分裂症患者减停抗精神病药后复发的高危因素展开了探讨，并尝试通过细分患者亚组得出同质性更高的结果。本项meta分析2022年10月6日在线发表于Schizophr Bull.。

本项meta分析纳入了PubMed、EMBASE、PsycINFO 1950年1月至2021年1月收录的相关随机对照研究。这些研究比较了减停抗精神病药与维持原剂量治疗下的复发风险，受试者均为确诊精神分裂症或分裂情感性障碍患者，病程至少为5年。「复发」沿用既往研究的定义，如PANSS总分升高至少20%，或医生判断、入院治疗等。抗精神病药剂量统一换算为氟哌啶醇等效剂量（HE），如下表：

表1 氟哌啶醇与其他抗精神病药的剂量换算

研究者重点关注了减停特征（如，最终剂量、减量速度）、患者特征（如，年龄、病程、抗精神病药剂型）、研究特征（如，随访时间）对复发风险的影响。具体研究设计详见原始文献。

研究结果

本项meta分析最终纳入了47项随机对照研究、54个患者队列，共4,571名患者，平均年龄42.2岁，男性66%，减停组与维持组分别为2,366人和2,205人，平均随访时间35周，总随访量1,746人年。研究主要发现如下：

一、全部研究（N=54）

1. 减停药物复发风险更高，尤其是停药

随访期间，减停抗精神病药患者的复发风险显著高于维持原剂量用药（相对危险度[RR] = 2.3/人年; 95% CI: 1.9-2.8; I2 35%）。其中，停药患者（RR = 2.6; 95% CI: 2.1-3.2; I2 5%）的相对危险度显著高于减量患者（RR = 1.8; 95% CI: 1.3-2.4; I2 42%, P = .034）。

2. 最终剂量的关键节点：3mg HE/d

抗精神病药减量至＜3mg HE/d时，复发RR（2.9）已经与停药（2.6）相当。然而，减量至＞3mg HE/d时，复发RR（1.2）显著低于＜3mg HE/d（P < .001），且与维持原剂量治疗无显著差异。

3. 减量速度的关键节点：10周

减量速度显著影响复发RR（P = .022）。具体而言，0周内减停/骤停、1-10周内减停、＞10周内减停的复发RR分别为2.4、2.3、1.0，＞10周内减停的复发风险与维持原剂量治疗无显著差异。

二、减量研究（N=27）

1. 最终剂量＜3mg HE/d的复发RR（2.9）显著高于＞3mg HE/d（1.2, P < .001），最终剂量＜5mg HE/d的复发RR（2.2）显著高于＞5mg HE/d（1.2, P = .016）；3-5mg HE/d的复发风险与维持原剂量治疗无显著差异。

2. ≥10周内减停的复发风险与维持原剂量治疗无显著差异（RR = 1.0）。

3. 长效针剂的复发RR（1.4）低于口服剂型（2.4, P = .046），与维持原剂量治疗无显著差异。

三、停药研究（N=25）

1. 骤停或缓慢减停不显著影响复发RR。

2. 42岁以下患者的停药后复发RR（3.4）显著高于42岁以上患者（2.0, P = .042）。

3. 病程15年以下患者的停药后复发RR（2.8）显著高于病程15年以上的患者（1.8, P = .038）。

4. 随访时间＜16周的研究得到的停药后复发RR（4.7）显著高于随访时间更长的研究（2.3, P = .016）。

大部分亚组分析的结果与主要分析一致。例如，最终剂量＞3或5mg HE/d时的复发RR与维持原剂量治疗无显著差异，≥10周内减停的复发风险与维持原剂量治疗无显著差异，而＜10周内减停的复发风险则显著高于维持原剂量治疗。

讨论与结论

本项meta分析显示，最终剂量、减量速度等减停特征显著影响精神分裂症患者停用抗精神病药后的复发风险。基于现有结果，抗精神病药的最佳维持剂量可能为3-5mg HE/d，而相对较长（如，≥10周）的减停过程有助于降低复发风险。从神经适应的角度出发，相比于最终剂量，减量过程本身对复发风险的影响可能更大。此外，长效针剂减量后的复发风险低于口服剂型。

此外，年龄、病程等患者特征也显著影响停用抗精神病药后的复发风险。例如，相对年轻及病程较短的患者停药需谨慎；老年患者复发风险相对较低的一个可能的解释是，随着年龄的增长，多巴胺能强度及受体可利用度较年轻时下降。此外，随访时间较短的研究复发RR较高，提示大多数复发发生在停药后相对较短的时间内。

综上，对于慢性精神分裂症患者而言，抗精神病药的剂量不宜减至3-5mg HE/d以下，但也需要考虑副作用、患者个人偏好等因素。减量过程宜缓慢，最好超过10周；考虑到抗精神病药的双曲线药理学，这一过程很可能会更长。缓慢减停也有助于预防停药症状，而后者容易被误判为精神病复发。此外，缓慢减量也有望实现更低的最终剂量。

文献索引：Bogers JPAM, Hambarian G, Walburgh Schmidt N, Vermeulen JM, de Haan L. Risk Factors for Psychotic Relapse After Dose Reduction or Discontinuation of Antipsychotics in Patients With Chronic Schizophrenia. A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Schizophr Bull. 2022 Oct 6:sbac138. doi: 10.1093/schbul/sbac138. Epub ahead of print. PMID: 36200866.

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