这类非常有效的抗抑郁药，你很可能从来没有用过 | 温故知新

大量循证学证据显示，单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）是一类非常有效的抗抑郁药物。然而在过去的几十年间，此类药物的临床应用急剧减少。造成这一现象的原因是多方面的，包括缺少药企推动、新药不断涌入市场等，但最重要的原因可能在于，医生对此类药物的疗效优势及用法并不熟悉，同时对其不良反应心存顾忌，尤其是高血压危象及5-HT综合征。

现行国内外权威指南中，MAOIs往往位居三线治疗开外，在临床实践中几乎已经被打入冷宫。甚至有人会说：

这年头还有人用MAOIs？

事实上，我们对于MAOIs的很多误解基于已被淘汰的数据，结论已不再可靠，有必要为其「平反」。一项发表于Current Psychiatry的综述中，美国加州大学圣地亚哥分校Jonathan M. Meyer博士对有关MAOIs的信息进行了更新，旨在澄清广大医生对此类药物的认知误区，推动其合理应用。

    MAOIs一览    

有关MAOIs的问世，可参考《抗抑郁药百年纵览：从可口可乐到5-HT受体亚型调节》一文。表1简要总结了美国市场上可以见到的六种MAOIs产品，包括用于治疗帕金森病的新型选择性MAO-B抑制剂雷沙吉兰。

（点击看大图）

表1 美国市面上的MAOIs一览

基于抑郁症单胺假说，调节5-HT、NE及DA水平是目前治疗抑郁症的主要途径。现有一线抗抑郁药往往仅对其中一或两种递质具有直接效应，而非选择性MAOIs可通过抑制MAO-A及MAO-B直接强化上述三种递质的传递。STAR*D研究显示，只有不到一半的抑郁症患者在SSRIs、SNRIs、米氮平或安非他酮单药治疗下实现临床治愈，提示MAOIs（如苯乙肼、反苯环丙胺等）的潜在临床价值。此外，MAOIs还可有效治疗其他精神障碍，如惊恐障碍及社交恐怖症。

    MAO-A与MAO-B的区别    

尽管MAOIs早在上世纪五十年代就已经被发现，但直到1968年，研究者才开始推测，该酶拥有不止一种类型。基于底物及组织分布的不同，MAO-A与MAO-B的区别如表2：

表2 MAO-A和MAO-B的区别

其中，苯乙胺存在于多种食物中，如巧克力。该物质在体外可产生类似于苯丙胺的效应，但两者存在一个重要差异：口服苯乙胺的半衰期只有5-10分钟，因而对中枢神经系统无显著影响。

组织内MAO-A:MAO-B的相对含量，大脑为25%:75%，肝脏为50%:50%，肠道为80%:20%，外周肾上腺素神经元为90%:10%。在美国，所有用于治疗抑郁的MAOIs均为不可逆性非选择性MAOIs。

    MAOIs对饮食的要求    

MAOIs令人「闻风丧胆」的一点在于，该药要求患者严格忌口，尤其是控制酪胺的摄入，否则可能有「生命危险」。很多医师知道，使用MAOIs的同时大量摄入酪胺可导致血压升高；然而，原始报告于上世纪六十年代发布之后，大部分医师高估了高酪胺食物在生活中的比例。MAOIs领域的顶尖专家之一Ken Gillman指出：

得益于食品制作工艺及卫生监管的进步，酪胺含量非常高以至于构成安全问题的食物已经很少。过去使用MAOIs的患者中，奶酪是唯一一种与高血压致死相关的食物。如今，绝大部分奶酪也相当安全；即便是「熟透了」的奶酪，只要遵循健康饮食的比例，通常也是安全的。

然而，酪胺敏感性存在个体差异，有时食物中的酪胺含量不可预测，提示我们仍需要做一些工作。

酪胺

酪胺是一种生物胺，在新鲜的动物蛋白质来源中含量很低，但在腐败及发酵食物中含量较高。现代食品制作工艺已经在很大程度上降低了食物中的酪胺含量，除了某些特定种类的奶酪及酱制品。另外，通过使用先进的液相色谱法，我们已经可以获取特定食物中酪胺的精确含量；2000年之前发表的数据由于使用了过时的检测手段，其结果并不可靠。

吸收后，酪胺经由肠道MAO-A代谢。此外，酪胺不仅是MAO-A的底物，还是DA转运体（DAT）、NE转运体（NET）、囊泡单胺转运体-2（VMAT2）及痕量胺相关受体1（TAAR1）的底物。酪胺通过NET进入细胞，激动TAAR1，将NE置换出来，造成后者的释放。一旦MAO-A受到抑制，酪胺代谢减少，NE在短时间内大量释放，加之MAO-A受抑制也减少NE的降解，最终导致血压升高等外周效应。

所有口服不可逆性MAOIs均可强效抑制肠道及全身MAO-A，对酪胺的大量摄入较为敏感。在使用口服MAOIs时，含8-10mg酪胺的胶囊即可能导致收缩压升高30mmHg。

    酪胺猛于虎？   

「抛开剂量谈毒性都是耍流氓」，这一论点并不总是正确，但对于MAOIs与酪胺摄入而言则具有参考价值。尽管在使用MAOIs时，服用纯酪胺胶囊可能导致收缩压的升高，但存在于食物中时，酪胺含量＜50mg通常不会造成需要临床干预的血压升高。事实上，现在大部分人一餐所摄入的酪胺量极少超过25mg。

与患者讨论忌口问题时，以下概念需要了解：

• 1960-1964年间，食物中的酪胺含量远远高于现在，且当时的患者甚至不知道要忌口。即便这样，使用MAOIs的大约150万名患者中，仅出现了14例死亡个案，相当于十万人中不到一例，还不能除外有无其他原发病，远远达不到「洪水猛兽」的程度。

• MAOIs本身不升高血压，部分患者还会出现体位性低血压。

• 常规锻炼或其他高强度运动（如举重）时，收缩压也可能一过性升高至200mmHg以上，而基线状态下180-220mmHg的收缩压并不升高蛛网膜下出血风险。

只有在患者大量摄入酪胺（如≥100mg），或收缩压在较长时间（如2个小时）内持续超过220mmHg时，才有必要到医院进行评估。事实上，摄入≥100mg酪胺绝非易事，几乎都是蓄意为之——一个人需要一餐进食100g陈年奶酪才可能达到这一数值，对消化道的考验可想而知；而既往有报告显示，400mg酪胺也可能不会引发任何已知的不良反应。

表3 部分常见食物的酪胺含量

只有极个别上了年头的奶酪及其他食物含有较高水平的酪胺，而这些食物也绝非不能碰，尝一尝并无太大问题。目前，便携式血压计已经相当普及；一旦患者忘了忌口，或是在摄入酪胺1-2个小时后出现头痛，可以使用此类工具测量血压。绝大部分情况下，这些不良反应是自限性的，可在2-4小时内自行缓解。

极个别的情况下，患者有可能摄入≥100mg酪胺，此时则需要接受评估。务必注意的是，此时无论如何不能使用硝苯地平等可迅速降低血压的药物，否则可能诱发严重并发症，如心肌梗死。首先可以让患者平静下来，一些医生倾向于使用低剂量（相当于阿普唑仑0.5mg）的苯二氮䓬类药物帮助患者镇静，因为焦虑也可升高血压。近期一项针对急诊人群的研究显示，对于收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg且不伴有靶器官损害的患者而言，阿普唑仑0.5mg的降压效果与卡托普利25mg相当。

不怕一万，就怕万一。应告知患者，如果对某种食物不太熟悉，或者食物明显放了很长时间或经过高度发酵，除非进一步明确这些食物的底细，否则应避免食用。有研究者对常见食物的酪胺含量进行了总结，部分食物如表3。即便是古董级的奶酪，其酪胺含量可达到1,000mg/kg，患者也可少量（＜1盎司，约28.35g）食用。除非极其莽撞地大量进食，否则常规食物引发具有临床意义的酪胺摄入的风险非常之低。

奶酪、欧洲香肠等并非东方人群的常见饮食；然而，中国饮食博大精深，故应适当小心。基本原则是，新鲜食物的酪胺含量通常很低，相对危险的往往是腌制、烟熏、冷藏或发酵食品。

    结语    

锂盐、氯氮平、MAOIs有一个共同的特点：疗效卓越，适应证内的使用不足。很多医师因为不熟悉这些药物而害怕，因为害怕而不处方，而这种不熟悉源自系统培训的严重缺乏。近期，纽约的一个项目试图通过开展医师教育，以增加氯氮平的合理使用；同理，增加MAOIs相关的培训也有望让此类疗效甚佳的药物焕发第二春。

无论如何，MAOIs已不再可能成为抑郁症的一线治疗用药；然而，我们有必要更好地了解此类药物，澄清认知误区，让此类药物发挥应有的价值。

文献索引：Meyer JM. A concise guide to monoamine oxidase inhibitors. Current Psychiatry. 2017 December;16(12):14-16,18-23,47,A