年度回顾 | 基因编辑：未来生物科学的重要阵地

* “中美友好互信合作计划”是由复旦发展研究院和丰实集团共同打造的中美关系研究的学术平台

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过去一年，基因测序、基因编辑技术、和疾病的基因疗法发展迅速。美国《科学》杂志在2020年1月2日刊登的文章中，预测了2020生物技术领域可能出现的重大事件，包括中美不同团队分别进行的多项使用“基因剪刀”技术CRISPR治疗癌症等疾病的临床试验可能发布结果，运用CRISPR技术进行异种器官移植的人体也临床试验有望在2020年启动，解决移植肝脏、心脏、角膜等器官或组织的短缺难题。基因治疗已经成为生物医学发展上的重要阵地。

基因编辑发展趋势：便宜、快速、精确

2019年11月7日，美国广播公司（ABC news）报道，美国首次尝试使用一种被称为CRISPR的基因编辑工具在人类癌症患者身上进行临床试验的结果“让人受到鼓舞”。这项临床试验在2019年三月份就a已受到不少关注，到11月6日，据报告显示，两位患者一位病情在持续恶化，而另一位则趋于稳定。虽然第三位患者接受基因编辑治疗的时间尚短难以做出判断，但研究者表示已经“颇受鼓舞”。
哈佛商学院生命科学项目创始主管，从事生命科学研究和投资的Excel风险管理责任有限公司总经理兼联合创始人胡安•恩里克斯（Juan Enriquez）在TED演讲中说，生命的本质就是编码，一个个句子组成生命的表达，而基因就是写下这些句子的语言。
基因工程（genetic engineering）又称基因拼接技术和DNA重组技术，以分子生物学和微生物学的现代方法为手段，将不同来源的基因按预先设计的蓝图，在基因组中的特定位置添加，去除或改变遗传物质，然后导入活细胞。基因工程技术为基因的结构和功能的研究提供了有力的手段，科学家已经可以借此改变生物原有的遗传特性、获得新品种和生产新产品。

CRISPR-Cas9 基因编辑系统原理。图片来源：南美侨报网。
CRISPR-Cas9 基因编辑系统是其中最火的工具，除了CRISPR，常用的基因编辑工具还包括锌指核酸酶（ZFN），单碱基编辑工具，转录激活因子样效应物核酸酶（TALENs）等等。在基因编辑应用中，CRISPR/Cas9核酸内切酶可以诱导DNA链断裂，然后使用RNA来指定编辑，这更便宜、更省时、更精确。因此，与其他基因编辑工具相比，CRISPR的应用更为广泛，每周都会有使用该技术发表的新论文，这也意味着相关基因编辑技术应用领域的快速扩散和技术的迅速发展。

CRISPR/Cas9的工作原理及应用前景。图片来源: 知乎。
曾经基因相关的研究花费高昂：2001 年平均每兆数据量基因测序成本是5292.4 美元,单人类基因组测序成本是9526.3 万美元；2006 年新一代测序技术推出后,平均每兆数据量基因测序成本下降至581.9 美元,单人类基因组测序成本下降至1047.5 万美元；2007年，一家美国公司宣布它们的技术可以把全基因组测序降到35万美金；2008年，Illumina则宣布进一步降低到10万美金；2018年华大基因的100G高质量个人全基因组测序的价格是600美金；2019年7月1日起，Veritas也将个人全基因组测序服务的价格下调到599美元，并且销量一直在保持增长。
人类基因测序的成本下降速度比摩尔定律快50%（摩尔定律，即每一美元所能买到的计算机性能，每隔18～24个月将翻一倍以上。预计定律将持续到至少2015年或2020年），基因编辑发展一直保持着超高速势头，基因编辑和每一个人的联系变得越来越紧密。2019年3月18日，麻省剑桥博德研究所和麻省总医院与新型农业公司Pairwise签署了CRISPR编辑技术许可，将允许基因编辑食物走向市场，这意味着基因编辑很快就将变得触手可及。

近20年人类全基因组测序价格变化曲线。图片来源：美国国立卫生研究院官网

CRISPR基因编辑研究及应用回顾

英国著名杂志《自然》（Nature）是世界上最权威的科学杂志之一，报道科学世界中的重大发现和突破。在《自然》杂志评选的近十年最具影响力的科学事件中，CRISPR基因编辑榜上有名。2019年，中美双方在基因编辑研究和疾病治疗和预防的临床试验应用领域各有建树，科研合作紧密。1

优化基因编辑工具以控制基因编辑过程中
可能发生的脱靶效应

CRISPR技术的出现，让基因组编辑变得前所未有的简单，更是在癌症治疗、遗传病治疗、遗传育种、疾病监测等领域展现了巨大的优越性，而基因编辑工具精确性和安全性的研究也因此变得至关重要。
2月10日，加州大学伯克利分校的科学家研究发现一种新型的小型CRISPR基因编辑工具：CasX。CasX能够切割双链DNA，结合DNA并调节基因的表达，同时还能靶向作用特殊的DNA序列。这相比之前科学家常用的Cas9而言，或许能够更加容易被人类机体免疫系统接纳。参与这一重要发现的科学家之一Jun-Jie Liu也在2019年3月回国向国内学界介绍这一发现。
随后，2月27日《自然》发表研究，中国清华大学的董晨（Chen Dong）课题组和中国第三军医大学的卞修武（Xiu-wu Bian）课题组发现转录因子NR4A1是T细胞功能障碍的关键调控因子。通过在小鼠中使用一种体外T细胞耐受诱导系统，转录因子NR4A1在耐受性T细胞中特异性地高水平稳定表达。这一发现为治疗肿瘤以及病毒感染提供了一个潜在的靶点。
在CRISPR技术及其应用迅速发展之际，2月28日，中科院遗传与发育生物学研究所研究员高彩霞团队首次在生物体内利用全基因组测序技术全面分析和比较了单碱基编辑系统在基因组水平上的脱靶效应。单碱基基因编辑技术为定向编辑基因组中的关键核苷酸变异提供了重要工具，而高彩霞团队发现胞嘧啶单碱基编辑器存在全基因组范围的脱靶效应。4月17日，美国麻省总医院J. Keith Joung团队在Nature在线发表研究论文，证实单碱基基因编辑存在脱靶效应，会导致 RNA 突变。这颠覆了科学界原来的认识，即单碱基基因编辑的编辑效果更为精准，在应用过程中也更为安全。
这一发现在生物医药领域掀起热烈讨论，如何控制基因编辑过程中可能发生的脱靶效应，更加安全地完成特定基因的修改，复制或删除，成为基因编辑能够更加安全地用于人类精准医疗上的关键。
《由CRISPR引导的DNA碱基编辑器诱导的转录组范围的脱靶RNA编辑》
很快，4月，来自美国布罗德研究所（Broad Institute）等研究机构的研究人员发现酿脓链球菌Cas9（SpCas9）的首批小分子抑制剂能够更精确地控制基于CRISPR-Cas9的基因组编辑。一位生物科学家介绍说：“这些结果为CRISPR-Cas9活性的精确化学控制奠定了基础，使这些技术的安全使用成为可能。然而，这些分子还没有准备好应用于人类，也没有对生物体的功效进行测试。”6月10日，《自然》杂志在线发表研究，中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）杨辉研究组、四川大学郭帆研究组和中科院上海营养与健康研究所隶属的计算生物学研究所李亦学研究组合作，通过点突变的方式对3种单碱基编辑工具进行突变优化，使其完全消除RNA脱靶的活性，首次获得3种更高精度的单碱基编辑工具，为单碱基编辑技术进入临床治疗提供了重要的基础。
10月22日，单碱基编辑器的开发者，Broad研究所刘如谦(David R. Liu)教授发表论文，宣布其研究开发出一种新型基因编辑工具——Prime Editor。该工具成功修复了导致镰状细胞性贫血症和 Tay-Sachs 病的基因突变，《自然》杂志把该技术称为“超精确的新型 CRISPR 工具”， 《科学》杂志则评论它是“超越 CRISPR”的重大突破！
《自然》杂志对新型编辑工具的评价。图片来源：丁香园。

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利用基因编辑实现疾病治疗与控制，改善人类生存与健康

人们对基因的了解和CRISPR等技术的迅速发展，让科学家可以开始寻求利用基因编辑改善人类生存和健康。
1月9日《自然》发表研究，来自美国华盛顿大学和斯坦福大学的研究人员利用计算机程序设计出一种蛋白，在动物模型中具有与天然存在的IL-2相同的激活抗癌T细胞的能力，但不会引发有害的副作用。这一成就为设计治疗癌症、自身免疫疾病和其他疾病的基于蛋白的药物开了新途径。
2月6日，中国科学院、清华大学和美国芝加哥大学的研究人员合作，以小鼠为研究对象，证实通过清除树突细胞中影抗原加工的蛋白，他们能够使癌症免疫疗法对肿瘤的控制率由大约40%提高到将近100%。4月3日《科学进展》（Science Advances）杂志刊登的最新科研成果中，来自南京大学、厦门大学和南京工业大学的科研人员开发出一种“基因剪刀”工具的新型非病毒载体，可以通过近红外光控制“修剪”基因的方式，实现体内时间和空间上的基因编辑可控，在癌症等重大疾病治疗方面具有广阔的应用前景。

图片来源: 《科学进展》在线期刊
12月26日，另一项覆盖73万人的大型研究中，来自美国麻省总医院（MGH）和精神病基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium）的研究人员发现许多不同的精神疾病具有相同的遗传结构。特定的年份里，精神疾病会影响超过25％的人群，这一发现为未来基因编辑在精神疾病中发挥的作用意义重大。而直接利用基因编辑技术，改变生物某些特定疾病的发病率或抗性，也已经在动物实验中成功实现。
2019年4月11日，《实验医学杂志》发表研究，美国洛克菲勒大学的研究人员设计出一种方法，使用CRISPR-Cas9基因编辑技术对一种普通的免疫细胞进行修饰，从而使其能够产生足够保护小鼠免受艾滋病毒感染的抗体。4月17日，《科学转化医学》杂志刊发研究，来自费城儿童医院(CHOP)和宾夕法尼亚大学医学院的科学家团队通过子宫内基因编辑，使22%出生前就患有致命肺病的小鼠成功存活下来。7月25日，一项来自美国西北大学的研究发现，将突变果蝇的代谢率降低50%，它们携带的很多突变的预期有害影响就不会再表现出来。同样是在7月，圣犹大儿童研究医院的科学家们发现了一种像洗车一样的方法，可以防止与阿尔兹海默症相关的有毒蛋白质的积聚。这项在小鼠阿尔兹海默症模型中进行的研究为治疗这种慢性神经退行性疾病提供了一个可能的新方法，也有助于调节炎症，可能产生释放针对恶性脑瘤的免疫反应策略。
不仅止于动物实验，2019年，生命科学领域也见证了基于CRISPR技术的细胞疗法在人类患者身上的应用。4月，美国国家公共电台（NPR）报道称，来自宾夕法尼亚大学的研究团队已经开启了基于CRISPR治疗癌症的临床试验，通过患者血液中的T细胞改造成可以靶向和摧毁癌细胞的武器实现这种新型的免疫疗法。8月22日，来自耶鲁大学的科学家们发表研究，通过对T细胞中2万个人类基因进行全基因组筛选，他们鉴别出了多个新型候选基因，能促进机体免疫系统攻击多种类型的肿瘤，成功筛选出开发新型癌症免疫疗法的关键靶点。
9月26日，中国北京大学-清华大学生命科学联合中心邓宏魁教授团队、首都医科大学附属北京佑安医院吴昊教授研究组以及解放军总医院第五医学中心的陈虎教授研究组日前在国际顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》（NEJM）上报道了首例利用CRISPR-Cas9进行基因编辑并成功移植到罹患HIV和急性淋巴细胞白血病的患者案例，移植治疗使病人的急性淋巴白血病得到完全缓解，携带CCR5突变的供体细胞能够在受体体内长期存活达19个月，初步探索了该方法的可行性和安全性。
在类器官的研究上，中美科学家也做出了一系列对生物医学及精准医疗的实现意义重大的突破。6月5日，来自哈佛大学等机构的科学家们发表了一项在开发人脑"类器官"方面取得的重大进展。"类器官"是一种微型三维组织培养物，与人类大脑皮层的发育过程一样，它可以在培养皿中模拟病人自己的脑细胞，以相同的顺序，持续地生长着同样类型的细胞。这一进展可能会改变研究人员研究神经精神疾病和测试药物有效性的方式。12月26日，宾夕法尼亚大学的研究人员发表研究发现，由患者自身的胶质母细胞瘤培育而成的实验室大脑类器官可能可以重现肿瘤特征，作为有效的模型来快速地测试个性化治疗策略。

细胞类型和“类器官”中相应细胞图像。图片来源：X-MOL学术。

二十一世纪第三个十年：
一个新的基因时代

过去一年，基因测序、基因编辑技术、和疾病的基因疗法发展迅速。美国《科学》杂志在2020年1月2日刊登的文章中，预测了2020生物技术领域可能出现的重大事件，包括中美不同团队分别进行的多项使用“基因剪刀”技术CRISPR治疗癌症等疾病的临床试验可能发布结果，运用CRISPR技术进行异种器官移植的人体也临床试验有望在2020年启动，解决移植肝脏、心脏、角膜等器官或组织的短缺难题。

这一阵地当中，机遇和挑战都惹人注目。CRISPR和相关基因编辑技术对于帮助人类应对医疗、粮食短缺等问题意义重大，而高盛（Goldman Sachs）分析师萨尔文•里希特（Salveen Richter）指出，在CRISPR上占据领先地位，将可能会转化为各种优势。

2019年通过“科学引文索引”得到的各国CRISPR研究论著数量对比。

图片来源：“科学引文索引”数据库（Web of Science）

哈佛商学院生命科学项目创始主管，从事生命科学研究和投资的Excel风险管理责任有限公司总经理兼联合创始人胡安•恩里克斯（Juan Enriquez）在TED演讲中提到，基因编辑未来还可能带来两大趋势：

第一，重新设计物种。我们现在有了被重新设计的树木、鲜花、玉米、奶酪，甚至已经有科学家创造出了RNA的前体，也就是说，可能十年，或者二十年之后，人们也许可以从零创造出生命。那么，人类又将何时，被怎样重新设计？

第二，人类迈进大脑时代。在新的基因生物时代，肢体、器官都将逐渐可再生，而大脑将成为核心——这才是“你”，剩下的都只是“包装”。“大脑时代”可能不再是赛博庞克中的一个设定了。

而在这之前，如CRISPR之类的基因编辑系统并不仅仅是一把DNA剪刀，通过不同的融合蛋白, 它还能够进行单碱基编辑、基因表达的调控和表观遗传修饰，由此可延伸和拓展出的领域广阔而千变万化。中美科学家在相关领域的研究会“会带来对全人类都有益的新发现和解决方案”。正如奇点枢纽（Singularity Hub）评论的：“接下来的问题是，世界其他国家将用何种途径获得这些解决方案。”

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