[研究]60岁及以下AA或GBM患者术后使用放疗前新辅助替莫唑胺化疗与标准放疗的对比：一项随机实验 | 西北胶质瘤中心专栏

胶质母细胞瘤（GBM）患者使用同步和辅助TMZ+RT是标准治疗。间变型星形细胞瘤（AA）患者中，RT或化疗（TMZ或PCV）的疗效相似。几乎没有术后放疗前TMZ的研究。新辅助TMZ治疗可以提高肿瘤放疗敏感性，而且可以先于放疗开始进行，减少肿瘤再生长带来的临床恶化风险。在一项试点研究中，对3-4级星形细胞肿瘤使用新辅助TMZ化疗+后续放疗，中位生存时间超过27个月，这一结果优于单独使用RT的历史对照。因此，NCBTSG开始这一研究，比较新辅助化疗随后进行RT和单独RT的效果。 

患者和方法

新诊断的组织学证实的GBM或AA，18-60岁，来自瑞典、挪威、芬兰和丹麦的13个肿瘤中心，预期生存时间＞3个月，PSWHO 0-2，各器官功能正常。育龄期患者应采取避孕措施。

排除标准：之前有胶质瘤放疗史或化疗史，入组前5年内有其他恶性肿瘤病史（除根治的皮肤基底细胞癌和鳞癌、原位癌），妊娠、哺乳以及其他可能影响治疗及随访的因素。之前有2级胶质瘤手术史的3-4级胶质瘤患者可以入组。

随机化：患者1:1随机接受标准放疗SRT和TMZ+RT（NeoTMZ）。

研究治疗

手术后4周内开始治疗，NeoTMZ 200mg/m2.d，5/28方案。影像学评估在第二、三周期后进行。如果出现不能耐受的不良事件或是患者要求，可以中断治疗。

推荐的RT为60Gy/30f，每周5次。 使用CT或MRI做靶体积的计划，包括术前和NeoTMZ 2周期后的肿瘤。

2005年3月之后，所有患者接受每日TMZ 75mg/m2.d同步RT。

管理和随访

入组前和每周期TMZ治疗前进行评估，包括体格检查、PS、AEs和血液检查。完成放疗后1个月和3个月再次评估，之后随访至进展和死亡。初次复发建议TMZ化疗。AEs评估依据WHO毒性分级系统。只报道3-5级毒性。

分子指标检测

MGMT使用焦磷酸测序，甲基化＜9%认为是非甲基化，≥9%认为是甲基化。IDH、p53和ATRX使用IHC检测，IDH1/2突变检测使用测序。1p/19q联合缺失使用FISH和PCR。

结果

2003.01.13-2008.05.21，共随机化分组145名患者。中位年龄53岁，中位随访时间20个月。最后一次随访时，124名患者死亡。74%的患者完成了计划的治疗。AA患者中位年龄46岁。NeoTMZ所有患者全部完成2周期TMZ，90%完成3周期，所有患者均完成RT。SRT完成率90%。两组间差异无统计学意义。

GBM组患者中位年龄55岁。NeoTMZ组96%完成1周期TMZ， 92%完成2周期，39%完成3周期，80%患者完成RT。SRT完成率98%。两组间差异无统计学意义。

RT后88名患者接受的TMZ治疗（61%）。AA患者接受SRT的TMZ中位周期数为6周期，NeoTMZ中位TMZ周期数为4；GBM中分别为6和3周期。

分子学特点

AA中17/31伴IDH1突变，GBM中3名伴IDH突变。AA组间的IDH突变分布无差异。15名患者p53免疫组化染色阳性，10名伴ATRX缺失。

生存

NeoTMZ中位OS为17.7个月，SRT中位OS为20.3个月，p=0.76。24个月时的总体生存率为38.9%和41.7%。多因素分析中，诊断和手术是明确的预后因素，基线激素使用介于有意义边界。

有MGMT和IDH信息的患者的患者，MGMT和IDH状态以及基线激素使用是生存的有意义因素，病理结果介于有意义边界。我们发现MGMT和IDH状态之间没有关系。所有人群中，同步TMZ治疗有明确的生存获益。 

亚组分析

AA患者中，NeoTMZ的MOS为95.1个月，SRT的MOS为35.2个月，p=0.022。

GBM患者中，NeoTMZ的MOS为15.3个月，SRT的MOS为18.1个月，p=0.10。

GBM患者中随机到SRT组的患者，有MGMT甲基化的患者生存优于其他3组，p＜0.001。

有IDH1突变的肿瘤，接受NeoTMZ的患者生存时间看起来更长，100个月时未达到MOS vs 48.8个月，但是p=0.27。

IDH1/2野生型的胶质瘤中，生存时间没有差异，16.0个月 vs 19.3个月，p=0.10。

IDH1/2野生型且有MGMT甲基化状态数据的患者，SRT伴mMGMT生存更好，与其他组相比，SRT+uMGMT p=0.0040，NeoTMZ+uMGMT p＜0.0010， NeoTMZ+mMGMT p=0.059；总体p=0.0026。 

安全性

所有AEs≥3级的患者，除两名外均为接受TMZ治疗的患者。1名患者出现致命性的脑出血，2名患者死于MDS/再障，4名患者出现血栓事件，1名致死。1名患者死于未诊断的呼吸问题。与TMZ无关的AEs包括癫痫、SRT后4年诊断的乳腺癌。 

结论

GBM患者中，与SRT相比，无论全组人群还是亚组分析，NeoTMZ对OS无明显优势。 AA中，NeoTMZ可以将中位OS延长5年。即使如此，由于存在样本小，组间不均匀，存在偏倚等因素，放疗前2-3周期的新辅助TMZ化疗仍不推荐应用于HGG或GBM。

本文由唐都医院胶质瘤中心娄淼编译，王樑教授审校；并授权神外前沿转载；

Ref:MalmstromA et al. Postoperative neoadjuvant temozolomide before radiotherapy versusstandard radiotherapy in patients 60 years or younger with anaplastic astrocytomaor glioblastoma: a randomized trial. ActaOncol. 2017Dec;56(12):1776-1785.

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