[研究]60岁及以下AA或GBM患者术后使用放疗前新辅助替莫唑胺化疗与标准放疗的对比:一项随机实验 | 西北胶质瘤中心专栏
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胶质母细胞瘤(GBM)患者使用同步和辅助TMZ+RT是标准治疗。间变型星形细胞瘤(AA)患者中,RT或化疗(TMZ或PCV)的疗效相似。几乎没有术后放疗前TMZ的研究。新辅助TMZ治疗可以提高肿瘤放疗敏感性,而且可以先于放疗开始进行,减少肿瘤再生长带来的临床恶化风险。在一项试点研究中,对3-4级星形细胞肿瘤使用新辅助TMZ化疗+后续放疗,中位生存时间超过27个月,这一结果优于单独使用RT的历史对照。因此,NCBTSG开始这一研究,比较新辅助化疗随后进行RT和单独RT的效果。
患者和方法
新诊断的组织学证实的GBM或AA,18-60岁,来自瑞典、挪威、芬兰和丹麦的13个肿瘤中心,预期生存时间>3个月,PSWHO 0-2,各器官功能正常。育龄期患者应采取避孕措施。
排除标准:之前有胶质瘤放疗史或化疗史,入组前5年内有其他恶性肿瘤病史(除根治的皮肤基底细胞癌和鳞癌、原位癌),妊娠、哺乳以及其他可能影响治疗及随访的因素。之前有2级胶质瘤手术史的3-4级胶质瘤患者可以入组。
随机化:患者1:1随机接受标准放疗SRT和TMZ+RT(NeoTMZ)。
研究治疗
手术后4周内开始治疗,NeoTMZ 200mg/m2.d,5/28方案。影像学评估在第二、三周期后进行。如果出现不能耐受的不良事件或是患者要求,可以中断治疗。
推荐的RT为60Gy/30f,每周5次。 使用CT或MRI做靶体积的计划,包括术前和NeoTMZ 2周期后的肿瘤。
2005年3月之后,所有患者接受每日TMZ 75mg/m2.d同步RT。
管理和随访
入组前和每周期TMZ治疗前进行评估,包括体格检查、PS、AEs和血液检查。完成放疗后1个月和3个月再次评估,之后随访至进展和死亡。初次复发建议TMZ化疗。AEs评估依据WHO毒性分级系统。只报道3-5级毒性。
分子指标检测
MGMT使用焦磷酸测序,甲基化<9%认为是非甲基化,≥9%认为是甲基化。IDH、p53和ATRX使用IHC检测,IDH1/2突变检测使用测序。1p/19q联合缺失使用FISH和PCR。
结果
2003.01.13-2008.05.21,共随机化分组145名患者。中位年龄53岁,中位随访时间20个月。最后一次随访时,124名患者死亡。74%的患者完成了计划的治疗。AA患者中位年龄46岁。NeoTMZ所有患者全部完成2周期TMZ,90%完成3周期,所有患者均完成RT。SRT完成率90%。两组间差异无统计学意义。
GBM组患者中位年龄55岁。NeoTMZ组96%完成1周期TMZ, 92%完成2周期,39%完成3周期,80%患者完成RT。SRT完成率98%。两组间差异无统计学意义。
RT后88名患者接受的TMZ治疗(61%)。AA患者接受SRT的TMZ中位周期数为6周期,NeoTMZ中位TMZ周期数为4;GBM中分别为6和3周期。
分子学特点
AA中17/31伴IDH1突变,GBM中3名伴IDH突变。AA组间的IDH突变分布无差异。15名患者p53免疫组化染色阳性,10名伴ATRX缺失。
生存
NeoTMZ中位OS为17.7个月,SRT中位OS为20.3个月,p=0.76。24个月时的总体生存率为38.9%和41.7%。多因素分析中,诊断和手术是明确的预后因素,基线激素使用介于有意义边界。
有MGMT和IDH信息的患者的患者,MGMT和IDH状态以及基线激素使用是生存的有意义因素,病理结果介于有意义边界。我们发现MGMT和IDH状态之间没有关系。所有人群中,同步TMZ治疗有明确的生存获益。
亚组分析
AA患者中,NeoTMZ的MOS为95.1个月,SRT的MOS为35.2个月,p=0.022。
GBM患者中,NeoTMZ的MOS为15.3个月,SRT的MOS为18.1个月,p=0.10。
GBM患者中随机到SRT组的患者,有MGMT甲基化的患者生存优于其他3组,p<0.001。
有IDH1突变的肿瘤,接受NeoTMZ的患者生存时间看起来更长,100个月时未达到MOS vs 48.8个月,但是p=0.27。
IDH1/2野生型的胶质瘤中,生存时间没有差异,16.0个月 vs 19.3个月,p=0.10。
IDH1/2野生型且有MGMT甲基化状态数据的患者,SRT伴mMGMT生存更好,与其他组相比,SRT+uMGMT p=0.0040,NeoTMZ+uMGMT p<0.0010, NeoTMZ+mMGMT p=0.059;总体p=0.0026。
安全性
所有AEs≥3级的患者,除两名外均为接受TMZ治疗的患者。1名患者出现致命性的脑出血,2名患者死于MDS/再障,4名患者出现血栓事件,1名致死。1名患者死于未诊断的呼吸问题。与TMZ无关的AEs包括癫痫、SRT后4年诊断的乳腺癌。
结论
GBM患者中,与SRT相比,无论全组人群还是亚组分析,NeoTMZ对OS无明显优势。 AA中,NeoTMZ可以将中位OS延长5年。即使如此,由于存在样本小,组间不均匀,存在偏倚等因素,放疗前2-3周期的新辅助TMZ化疗仍不推荐应用于HGG或GBM。
本文由唐都医院胶质瘤中心娄淼编译,王樑教授审校;并授权神外前沿转载;
Ref:MalmstromA et al. Postoperative neoadjuvant temozolomide before radiotherapy versusstandard radiotherapy in patients 60 years or younger with anaplastic astrocytomaor glioblastoma: a randomized trial. ActaOncol. 2017Dec;56(12):1776-1785.
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