[前沿]新诊断胶质母细胞瘤患者接受电场治疗(TTF)对生活质量影响 一项多中心随机临床III期试验分析 | 西北胶质瘤中心专栏

神外前沿编者按目前，TTF电场技术治疗胶质瘤，越来越受到国内的关注，在手术放疗化疗的传统治疗手段之外，TTF和免疫、靶向治疗相比肩的趋势也越来越明显。但TTF不足之处是价格昂贵，尚未进入中国市场，且国产化设备研发尚需时日。
从之前的研究看，无论新诊断还是复发的胶质瘤细胞瘤，TTF均显示出一定优势。近日，唐都医院胶质瘤中心编译了一遍文献，报道了一项历时7年的新诊断胶质母细胞瘤患者接受电场治疗(TTF)对生活质量影响的研究分析，该研究由多个国家的90个中心招募了695名患者。全文如下：

胶质母细胞瘤（GBM）预后差，并且随着肿瘤进展，患者会出现神经功能恶化和健康相关生活质量（HRQoL）下降。当前的标准治疗不能治愈疾病，但是可以延长生存时间，但是只有在功能保留或改善的患者中生存时间的延长才有意义。因此，对各种治疗模式的临床获益进行评价是重要的，对新的治疗模式，在评估生存获益的同时，评价治疗对QOL带来的潜在不良反应也是重要的。

当前新诊断GBM患者的标准治疗包括最大程度的安全切除+放疗/同步TMZ化疗+TMZ辅助化疗。肿瘤治疗场（电场治疗，TTF）是一种抗有丝分裂的物理治疗，通过一种佩戴于头皮的医疗设备进行治疗。已经证实在TMZ治疗的基础上增加TTF治疗可以改善患者的PFS和OS。

TTF的治疗包括患者每天携带移动设备大于18小时，四个传感器持续固定于剃光的头皮。研究者担心穿戴这种设备会对患者的HRQoL有影响。这里我们报道TTF治疗对患者HRQoL的影响。研究从2009.07-2014.11，随访至2016.12。

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方法

研究人群

入组标准--≥18岁，新诊断且组织学证实为幕上GBM，在最大化安全切除后无进展，并且完成了标准同步放化疗。入组时KPS≥70，至少满足生活自理的要求。

研究设计和治疗

这一前瞻性、多中心、开放标签、随机临床3期试验在北美、欧洲、韩国和以色列的90个中心招募了695名患者，试验目的是验证TTF联合最佳标准治疗在新诊断GBM患者中的有效性。主要终点为PFS，OS作为一个重要的次要终点。

HRQoL也是次要终点。患者在放化疗结束后按2:1随机分组接受标准辅助TMZ化疗（ 150-200mg/m2.d，5/28方案，6周期）伴/不伴TTF。在放疗结束后至少4周至多7周开始TTF治疗。如果耐受良好，患者TTF治疗可持续到第二次进展或最多使用2年。 

TTF+TMZ组患者接受持续的TTF治疗联合辅助TMZ化疗。TTF治疗使用一种便携设备在院外进行。接受TTF治疗的患者将4个传感器连接的9个绝缘电极片置于剃光的头部，并且连接到便携设备，对大脑产生200kHz的电场。尽管推荐不间断治疗，但是患者可以根据需要进行短暂的休息；建议患者每天治疗时间超过18小时。

HRQoL评估

使用EORTCQLQ-C30和QLQ-BN20进行评估。基线时完成第一次问卷调查，之后每3月进行直到12个月。预选9个和GBM及TTF治疗可能相关的量表或条目：全身健康状态；身体、认知、角色、社会和情感功能；皮肤发痒；疼痛；下肢无力。

结果

患者

共695名患者，2:1随机分组接受TTF+TMZ和TMZ单独化疗。基线时639名患者至少完成1种HRQoL量表，TTF组437名，TMZ组202名。基线时有HRQoL数据的患者一般资料和ITT人群相仿，治疗组间资料也平衡。

HRQoL完成率和基线得分

基线时完成率91.9%，3个月时下降到65.8%，12个月时下降到41.7%。平均和中位基线HRQoL得分两组间均相仿。健康人群的HRQoL得分作为参考值，完成放化疗后的GBM患者的功能和症状方面都差于正常人群，唯独疼痛一项是相似的。

从基线水平开始HRQoL的平均改变和重复测量混合效应模型

在12个月的随访期间，除皮肤发痒之外，两组的9个预选量表相对基线水平的平均改变是稳定的。3个月随访时即发现TTF组明显的皮肤发痒，出现临床相关的恶化（平均上升10.4分vs2.3分）。

治疗组间的不同方面，接受TTF治疗的患者在3、6、9个月时均比TMZ组有更明显的临床相关的皮肤发痒，但是第12个月时没有（3个月时TTF+TMZ组平均上升10.4，单独TMZ平均下降2.3，P=0.005；6个月时分别为上升8.1和下降4.2，P=0.008；9个月时分别为上升5.3和下降5.2，P=0.04；12个月时分别为上升4.6和下降1.9，P=0.66）。治疗组间的所有其他量表均未发现有统计学意义的差异或临床相关的不同。

重复测量混合效应模型支持以上发现，即除皮肤发痒之外，治疗组间HRQoL得分随时间的变化无明显统计学差异，敏感性分析显示线性混合模型的结果是稳固的。 

无进展期间稳定或改善的HRQoL

与基线相比，TTF+TMZ组有更多的患者在全身健康状态（53.5% vs 38.0%，P = .001）、身体功能 （54.0%vs 37.0，P = .001）、疼痛（56.8%vs 35.9%，P < .001）和下肢无力（58.7% vs 42.0%，P = .001）方面表现为得分稳定或改善，但是其他所有方面都没有发现这一趋势。尽管无统计学差异，但是TTF组改善或稳定持续的时间更短。总体来说，联合所有的测量，曲线下面积显示组间HRQoL相关量表和条目之间均没有明显差异，说明当患者没有进展时组间HRQoL相似。

无恶化生存和TTD

在TMZ的基础上增加TTF治疗可以使全身健康状态、身体和情感功能、疼痛和下肢无力方面的无恶化生存明显延长。当把进展作为恶化事件移除后，除皮肤发痒（8.2 vs 14.4个月）外，TTF对HRQoL的TTD没有影响。相反的，增加TTF治疗使疼痛的恶化时间明显延长（13.4 vs 12.1个月, P <0.01）。组间TTD的其他方面均没有明显差异。 

结果总结

研究的695名患者中，639名（91.9%）完成了基线水平的HRQoL问卷调查。这些患者中，437名男性，平均年龄54.8岁。治疗组间的HRQoL除皮肤发痒外没有明显差异。TTF组无恶化生存方面，和PFS相关的指标—总体健康（4.8 vs3.3个月）、身体状况（5.1 vs 3.7）、情绪功能（5.3vs 3.9）、疼痛（5.6 vs 3.6）、下肢无力（5.6vs 3.9）明显更好。恶化时间反应治疗的影响，除皮肤发痒（TTF更差；8.2 vs 14.4个月；P <0.001）和疼痛（TTF更好；13.4vs 12.1个月；P <0.01）外两组间无明显差异。角色功能、社会功能和身体机能不受TTF影响。

结论

使用TTF延长了GBM患者的PFS和OS。这一新的治疗手段既没有降低也没有改善患者的功能。患者出现更多的皮肤发痒，是传感器的直接影响。考虑到临床获益，我们的HRQoL数据支持GBM患者在标准治疗的基础上增加TTF。

本文由唐都医院胶质瘤中心娄淼编译，王樑教授审校；并授权神外前沿转载；

Ref:Influence of Treatment With Tumor-Treating Fields on Health-Related Quality of Life of Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma:A Secondary Analysis ofa Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018Feb 1.

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