NCCN中枢神经系统指南解读系列（三）： 室管膜瘤和胚胎来源肿瘤
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相关回顾
室管膜瘤构成了约成人4%的肿瘤以及小儿10%的中枢神经系统肿瘤。在成人，相比于颅内（三分之二都在幕下），室管膜瘤更多的发生在脊髓。这些肿瘤可以引起脑积水，引发颅内压增高，脑干损伤，导致多个颅神经的麻痹，引发局部的小脑功能受损，如果肿瘤侵犯颈髓上段，就会引发颈部僵直和头部倾斜。本节重点讨论成人的颅内及脊髓内的Ⅱ级室管膜瘤以及Ⅲ级的间变型室管膜瘤，Ⅰ级的室管膜肿瘤（室管膜下瘤以及粘液乳头型室管膜瘤）是非浸润性的，手术切除可以治愈。
治疗综述
手术
由于这种疾病的发病率不高，因此缺乏有力的证据，但许多病例序列研究表明无论是低级别还是高级别室管膜瘤，全切肿瘤都可以得到最好的生存。幕上室管膜瘤比起幕下室管膜瘤预后更差，主要是由于幕上室管膜瘤多数级别更高，且这个部位的肿瘤切除有更大体积的术后残留。
放射治疗
对于间变室管膜瘤和未能完全切除的肿瘤，术后进行放射治疗是有确切价值的，尽管多数的数据来源于儿童。一项纳入2400例室管膜瘤的患者的SEER数据库分析的研究，结果发现没有实现全切除的室管膜瘤患者缺乏放射治疗是预后不良的一个独立因素。术后接受放疗的短期的和10年的生存率分别为70%和50%。对于分化的室管膜瘤，实施放疗的价值仍旧有争议，因为数据主要是来源于部分切除的肿瘤。
在过去，标准的治疗是对整个全脑全脊髓放疗或WBRT。但是，研究显示：①最首要的治疗失败是肿瘤局部原位复发；②在没有原位局部复发的情况时髓内播散是十分少见的；③对于高级别的室管膜瘤患者，无论是接受局部病灶放疗还是接受全颅脑脊髓放疗，预后都是相似的；④预防性治疗并不能阻止脊髓内转移。在目前的一系列研究中，针对弥漫性疾病，相比于局部放疗，实施预防性的全颅脑脊髓放疗或WBRT并不能明显提高患者的预后。全脑全脊髓的经典放疗方案是总剂量36Gy，1.8Gy分割，随后进行脊髓局部病变放疗，达到45Gy。对于颅内室管膜瘤，原发肿瘤的脑内部位应该给予总剂量54到59.4Gy， 1.8到2.0Gy的分割。对于脊髓的室管膜瘤，病人应该接受45到50.4Gy的放疗，使用1.8Gy的分割。60Gy的高剂量放疗可以治疗脊髓圆锥以下的病变。当考虑到毒性反应时，可以考虑使用质子放疗。
对于复发的患者，在EBRT之后，可以考虑给予立体定向放射治疗局部加量，但缺乏足够的临床证据。
系统治疗
关于化疗方案的研究主要针对于儿童室管膜瘤，对于化疗在成人室管膜瘤治疗中的研究仍缺乏证据。目前，尚无研究报道对于新发的室管膜瘤患者，在放疗以外额外实施化疗是否有更大的治疗优势。但是，对于复发的患者，化疗确实是放疗以外的一种选择。可能的选择主要包括以铂类为基础的方案（顺铂和卡铂），依托泊苷，洛莫斯汀或卡莫斯汀，贝伐单抗以及替莫唑胺。
NCCN推荐
首要与辅助治疗
如果可能的话，最大范围的安全切除是首选，术后48到72小时复查增强磁共振来确定切除程度。髓内室管膜瘤的复查应该在术后2到3周内实施，目的是避免术后伪影。由于全切程度与患者预后显著相关，如果MR检查发现第一次切除没有实现全切，应该考虑多学科回顾和再次切除，如果由于解剖或是其他原因导致肿瘤无法全切，则应该考虑活检（立体定向或开颅）或者部分切除。如果可能，也可考虑再次手术达到全切除。
辅助治疗的选择主要依赖于肿瘤切除的范围，组织病理级别以及MRI表现和脑脊液细胞学。对于脊髓内室管膜瘤，应该考虑实施颅脑MRI检查，来排除是否是上位颅内肿瘤向脊髓的播散转移。有15%的颅内室管膜瘤患者会发生脑脊液播散。对于间变室管膜瘤，或者没有实现全切的肿瘤，应该在术后2周实施腰穿，进行脑脊液细胞学检查。对于实施手术的Ⅱ级室管膜瘤，如果全切后脊髓MR检查阴性，也应该考虑腰穿进行脑脊液分析。但是，很多情况下要避免实施腰穿（比如后颅窝肿瘤）。对于实施肿瘤全切的病人且复查MR显示阴性，如果是髓内或幕上室管膜瘤，可以考虑监测脑脊液。如果肿瘤是在颅内或是粘液乳头状室管膜瘤，则可以考虑局部放疗。如果患者是髓内室管膜瘤，且实现全切，则不必考虑放疗，因为复发率很低。对于间变室管膜瘤或是部分全切的室管膜瘤患者，如果MRI和脑脊液检查都是阴性的（颅内肿瘤的脊髓MRI检查，或是脊髓肿瘤的头颅MRI检查），术后实施局部放疗是一种选择。如果MR或脑脊液检查确定发生了播散，才考虑颅全脑脊髓放疗，而不考虑肿瘤切除程度与组织学类型。
随访和复发
室管膜瘤的随访和复发取决于疾病的范围和部位，对于局部病变，增强的脑和全脊髓磁共振（如果起初就是阳性的）应该在术后2到3周就检查，然后在后面的1年内每3到4个月检查一次。在第2年可以每4到6个月检查一次，随后是每6到12个月检查一次，且取决于医生对病变范围的认识、组织病理学以及其他相关因素。如果有任何一次发现有颅内或脊髓内的病变，基于脊髓和颅脑的MRI进行分级以及进行脑脊液分析就是必要的。如果可能的话，推荐再次切除，如果最初没有接受放疗，可以术后辅助放疗。
一旦疾病进展，根据疾病的组织学类型、病变的范围、患者的年龄以及一般状况，有以下几种选择可以考虑：①放射治疗（包括立体定向放疗或再次放疗）；②对于手术和放疗抵抗的患者可以实施化疗；③支持治疗。
颅内的PNET是一种胚胎性肿瘤，它有高度的分化性。他们根据部位被分为幕下（髓母细胞瘤）和幕上（大脑神经母细胞瘤，松果体母细胞瘤，成感觉神经母细胞瘤）。WHO分级系统又进一步将这些肿瘤分成不同的组织类型。CNS的PNET在小儿少见，在成人非常罕见，全美脑肿瘤注册研究报道其总的发病率是0.26/10万/年。总体上讲，它仅仅占到所有脑肿瘤的1.8%，尽管它是儿童恶性脑肿瘤中最常见的类型。
大约有一半的患者可能出现颅内压升高的表现。头痛、共济失调、恶心也是最常见的症状。由于侵袭性很高，生长速度很快，因此所有的原始神经外胚层肿瘤都被定义为WHO Ⅳ级。他们具有脑脊液播散的趋势，大的回顾性研究显示成人患者的10年生存率仅为48%到55%，5年以后复发率非常高，最常发生在后颅窝。
治疗综述
手术
在成年人中关于手术治疗的证据很少，因为这类疾病发病率太低，没有随机对照实验的支持，但是多数意见还是支持手术做为该疾病的初始治疗，目的是明确病理、改善症状和控制局部病灶。有一半的病人可以实现肿瘤的全切，并且与较好的临床预后相关。此外，脑室腹腔分流手术还可以用来治疗脑积水。
放射治疗
手术后的辅助放疗是目前的标准治疗，尽管多数的经验都是基于儿童患者的。对于全脑脊髓放疗的传统剂量是30到36Gy，在颅内原发部位的缩野放疗是54到55.8Gy。对于中等风险患者，为了减少放疗副作用，低剂量的脑脊髓放疗（23.4Gy）联合化疗，也是一个可以考虑的选择，当然，后颅窝局部放疗的剂量仍旧要维持在54到55.8Gy，尽管有一项随机对照研究显示减少脑脊髓放疗的剂量可能会增加肿瘤复发的风险。当然如果可能的话，也可以使用质子刀来实施脑脊髓放疗，来减少放疗的神经毒性。有一项小样本的12例患者的研究发现，SRS可能对残余疾病或复发的疾病有效。
系统治疗
放疗后使用化疗来降低放疗剂量，目前对于儿童来说是越来越普遍的选择，但是对于成人如何实施最佳的化疗仍旧是不清楚的。一项Ⅲ期临床实验录入了400名3到21岁之间的患者，接受术后放疗联合以铂类为基础的化疗方案，结果发现5年生存率可以达到86%。
有多重方案可以用来治疗复发的病例，多数方案都包括依托泊苷。替莫唑胺同样可以用于治疗复发的病例。如果之前对低剂量有较好的治疗反应，也可以考虑选择高剂量化疗联合自体干细胞移植。
NCCN推荐
首要治疗
MRI是评价和诊断PNET的金标准。典型的肿瘤表现为增强，有异质性。四脑室底的浸润经常被发现，这一现象的出现被认为是预后不佳的因素。在治疗开始前应该开展多学科的讨论。无论什么情况，都要尽可能实现最大范围的安全切除，一定要在术后48到72小时内复查MRI，但是脊髓的MRI复查应该在术后2到3周时进行。由于PNET容易发生脑脊液播散定植，因此在完成脊髓MRI检查后还应该进行腰穿来进行脑脊液的分析。髓母细胞瘤可以通过影像和手术资料进行Chang氏分级。
辅助治疗
为了设计辅助治疗方案，应该根据复发的风险对患者进行分级。NCCN推荐的高风险因素包括：大细胞或间变髓母细胞瘤，幕上PNET，无法切除的肿瘤或术后肿瘤残余大于1.5cm²。这部分患者应该在接受神经轴的放疗后实施化疗。在放疗之前应该收集干细胞，可以考虑在将来出现肿瘤进展复发时进行自体干细胞移植。对于中等风险的患者，可以在术后单独使用脑脊髓放疗，或脑脊髓放疗同步及序贯化疗。
复发和进展
没有一个有力的证据支持PNET最佳的随访方案。多数指南建议在头2年内每3个月复查一次，在后面三年每年复查2次，随后每年复查1次。如果MRI随访发现复发，应该立即行脑脊液检查。如果患者既往有脊髓病变病史，应该考虑同时行脊髓影像检查。骨扫描、CT扫描、以及骨髓活检也可以考虑。
对于复发的脑肿瘤还是应该尝试最大范围安全切除，对部分患者可以考虑个给予高剂量化疗联合自体干细胞移植。疾病进展时的其他治疗包括化疗、放疗（包括SRS）和放化疗联合。转移的患者可以采用化疗或支持治疗。
（本文由唐都医院神经外科胶质瘤中心葛顺楠博士编译，王樑教授审校，屈延主任终审）
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