癫痫学专家必须了解与脑肿瘤相关的生物标志物
如欲投稿请点击
【Ref: Ostrom Q, et al. Epilepsia. 2013 Dec;54 Suppl 9:25-9. doi: 10.1111/epi.12439.】
生物标志物是指生物样本中可以协助诊断、判断预后和治疗反应的生物化学类或基因类标记物质。目前，已发现多种生物标志物存在于伴有慢性癫痫的脑肿瘤（long-term epilepsy-associated tumors，LEATs）中。美国俄亥俄凯斯西储大学医学院癌症综合治疗中心的Quinn Ostrom等就与癫痫相关的脑肿瘤中的生物标志物作一介绍，文章发表于2013年12月的《Epilepsia》上。
IDH1突变常见于低级别弥漫性胶质瘤（LGG，WHO II和III级）和继发性胶质母细胞瘤（GBM，WHO IV级）中，以R132H类型最为常见。一项运用免疫组化方法评估 IDH-1 R132H蛋白表达的研究表明，在II级少突胶质细胞瘤（91%）、III级少突胶质细胞瘤（94%）、II级少突星形细胞瘤（79%）、III级少突星形细胞瘤（91%）中阳性率很高；而神经细胞瘤、脑膜瘤以及原发性GBM、毛细胞星形细胞瘤和所有儿童胶质瘤则为阴性。在有关文献报道中，对成人胶质瘤的IDH突变研究均得到类似的结论。而运用聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）方法研究儿童胶质瘤则得出略有不同的结果：儿童恶性胶质瘤中IDH1的突变率为16.3%，IDH2的突变率为0%。IDH突变对诊断成人低级别胶质瘤有一定作用，对于诊断成人其他肿瘤或儿童胶质瘤的意义有限。IDH1和IDH2突变一般预示较高的整体生存率；IDH1突变的青少年患者的1年整体生存率和无复发生存期也较高。
由美国国家癌症中心资助的依据基因表达的胶质母细胞瘤分型、胶质瘤CpG岛 DNA甲基化表型（glioma-CpG island DNA methylator phenotype，G-CIMP）和癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA），从分子学水平定义和划分肿瘤类型，如GBM（WHO IV级）和低级别胶质瘤（WHO II和III级）。使用无监督聚类方法（unsupervised clustering approach）和凭借全基因组基因表达阵列数据，得出4类基于基因表达的GBM亚型：前神经元型（proneural）、神经元型（neural）、经典型（classical）和间质型（mesenchymal）。以往的研究认为前神经元型的预后较好，但最近TCGA更新的GBM资料不再支持这一观点。
另一项TCGA的GBM数据分析发现，8.8%样本的DNA甲基化亚型中，G-CIMP表达阳性的GBM多为前神经元型；与表达阴性的患者相比，阳性者年轻化趋势明显（P＜0.0001），消除年龄、复发以及原发或继发等因素后，总体预后仍然较好（P=0.0165）。进一步研究表明，G-CIMP表型与继发性GBM、低级别胶质瘤患者的IDH1突变相关，并且是低级别胶质瘤的一个独立预后指标。2013年的TCGA数据分析显示，不同基因亚型之间没有显著的预后差异；但是，在10%左右的GBM患者中，G-CIMP阳性和IDH1突变患者的总体生存率较高。
烷化剂是脑肿瘤常用的化疗药物，其疗效受到MGMT基因修复的影响。当启动子甲基化时，基因修复便不能进行，从而提高化疗和放疗的疗效，改善患者整体生存率。20%-40%的GBM患者存在MGMT启动子甲基化。此类患者在替莫唑胺（TMZ）同步放化疗后，预后明显好于单独放疗；无MGMT启动子甲基化的患者，化疗效果也有限。
染色体1p/19q共缺失是指1号染色体短臂和19号染色体长臂同时缺失，最早发现于少突胶质细胞瘤样本中。1p/19q共缺失患者化疗后无进展生存期明显延长，仅1p缺失的患者经TMZ化疗后也有一定的获益。
任何脑肿瘤都具有潜在的致痫性，其中低级别胶质瘤和胶质神经元肿瘤，如胚胎发育不良性神经上皮肿瘤和节细胞胶质瘤最易导致癫痫的发作。在星形细胞瘤中，伴发慢性癫痫的患者预后较好；以癫痫为首发症状的低级别胶质瘤患者往往有IDH1或IDH2突变。另外，BRAF V600E突变可见于节细胞胶质瘤、毛细胞星形细胞瘤和多形性黄色星形细胞瘤（PXA），但弥漫性胶质瘤中未发现；检测BRAF V600E突变和IDH1突变可以帮助区分弥漫性胶质瘤和PXA。
到目前为止，没有发现可靠的与癫痫相关的生物学标志物。但是，检测脑肿瘤的生物标志物已经是伴发慢性癫痫的脑肿瘤患者诊断的内容之一。与癫痫相关的生物学标志物的研究应该达到以下目标：帮助医师找到最适合患者的抗癫痫药物，帮助医师判断药物耐受性患者是否可以通过手术获益；在诸多的癫痫类型中是否存在不同类型的癫痫标志物，可以预测不同类型的癫痫患者在发作前或发作后的临床状况，从而为医师提供阻止疾病进展的方向。
（复旦大学附属华山医院马成鑫、冯睿编译，复旦大学附属华山医院花玮博士审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
相关回顾
神外资讯微信公众订阅号可以置顶啦！！！打开手机微信（6.3.16以上版本），找到订阅号中的神外资讯公众号，打开并点击右上角头像，进入神外资讯详细信息页面后，选择置顶公众号，这样您就可以将神外资讯置顶啦！从此，重要信息不再错过哦！
《神外资讯》，未经许可不得转载，如希望转载，请联系“神外助手”。请各微信公众号、网站及客户端尊重《神外资讯》版权，经许可转载文章时请清楚注明来源为“神外资讯”。《神外资讯》，欢迎您转发朋友圈。