KCNB1可能是预测脑胶质瘤预后的新指标和自噬调控因子
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【Ref: Wang HY, et al. Sci Rep. 2017 Dec;7(1):14. doi:10.1038/s41598-017-00045-7. Epub 2017 Feb 5.】
脑胶质瘤浸润性生长的特征导致肿瘤彻底治愈极为困难，因此患者的预后不佳。近年来，离子通道在脑胶质瘤发生发展中的作用得到关注。例如，NKCC1在脑胶质瘤细胞中呈组成型表达，其表达量与胶质瘤细胞的侵袭能力呈正相关。KCa1.1以及KCa3.1在胶质瘤细胞的迁徙过程中起着重要作用。南方医科大学珠江医院神经外科的Hao-Yuan Wang等报道该科室的研究成果：电压依赖性钾离子通道KCNB1与脑胶质瘤恶性程度呈负相关；同时揭示KCNB1通过ERK信号通路影响细胞自噬的机制。结果发表于2017年12月的《Scientific Reports》上。
该研究首先分析中国神经胶质瘤基因组图谱（Chinese Glioma Genome Atlas，CGGA）、REMBRANDT和GSE16011等三个数据库中的转录组数据，筛查与脑胶质瘤恶性程度相关的离子通道。在候选的280个离子通道基因中发现，KCNB1是唯一与脑胶质瘤恶性程度相关的基因，并得到qRT-PCR的验证。细胞实验证明，KCNB1在恶性胶质瘤细胞系U87MG和U118MG中低表达，远远低于正常星形胶质细胞中的表达水平。
随后分析胶质瘤患者的预后，结果发现KCNB1高表达组患者的总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）均比KCNB1低表达组患者长。通过Cox回归模型排除性别和年龄等因素的影响后，表明KCNB1表达水平是预测胶质瘤患者预后的独立因素。
进一步分析高级别脑胶质瘤的基因芯片数据。通过GO分析发现，KCNB1影响免疫应答、细胞凋亡和蛋白质运输等生物学功能，而KEGG通路分析的结果表明，MAPK信号通路与KCNB1的表达量密切相关。
细胞实验发现，在U87MG和U118MG胶质瘤细胞系中高表达KCNB1导致细胞凋亡率增加，同时作为细胞自噬指标的LC3蛋白表达水平提升，而细胞增殖和细胞迁徙能力减弱。MAPK信号通路成员ERK1/2的磷酸化水平在KCNB1高表达的细胞中提高，而其他成员JNK1/2、p38的磷酸化水平没有明显改变。在给予ERK1/2特异性的抑制剂U0126或者通过siRNA沉默ERK1/2的表达时，可以逆转KCNB1高表达导致的细胞自噬增加。
为验证KCNB1在动物体内的致瘤性，研究者向裸鼠皮下和脑内注射高表达KCNB1的U87MG细胞系与对照剂。KCNB1高表达细胞系形成肿瘤的重量或者体积都显著小于对照组。
该研究结果表明，KCNB1是预测脑胶质瘤患者预后的新指标，KCNB1通过ERK信号通路影响细胞自噬来达到其对肿瘤的抑制功能。
（上海交通大学瑞金临床医学院RainyCai编译，复旦大学附属华山医院陈灵朝博士审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
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