GPR56调控胶质母细胞瘤的间质分化
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【Ref: Moreno M, et al. Cell Rep. 2017 Nov 21;21(8):2183-2197. doi: 10.1016/j.celrep.2017.10.083.】
胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是中枢神经系统常见的高度恶性肿瘤，具有高侵袭性。成人胶质母细胞瘤可分为五个亚型，其中间质型（mesenchymal，MES）具有更高的恶性程度。该类型患者的预后差，放疗的效果不佳。粘附型G蛋白偶联受体（GPR56）在脑内高表达，可能参与肿瘤上皮-间质转化（EMT）过程。西班牙August Pi i Sunyer生物医学研究所的Marta Moreno等发现GPR56抑制胶质母细胞瘤的间质分化过程，并证实其通过NF-κB信号通路调控分化，结果发表在2017年11月的《Cell Reports》上。
作者分析生物信息学癌症基因组图谱（TCGA）结果和免疫组织化学检测结果显示，相比于其他GBM亚型，GPR56在间质型胶质母细胞瘤（MES-GBM）中表达下调，其表达量与GBM临床样本中的间质型标志物呈负相关（图1）。为证实GPR56在胶质母细胞瘤间质型分化过程中的作用，作者选取胶质瘤干细胞样初始细胞（glioma stem-like initiating cells，GICs）的不同细胞系研究分化过程。结果表明，GPR56在向MES分化的GICs（MES-GICs）中表达下调；TNF-α具有促进MES-GICs向MES-GBM分化的作用。为了证明GPR56在TNF-α诱导分化过程中的作用，作者首先用siRNA技术构建GPR56低表达载体，测定CD44的表达量和CD44阳性细胞百分比。结果证明，GPR56低表达在促进MES-GICs向MES-GBM分化过程中发挥作用。该作用和TNF-α促进MES分化的作用具有协同性，提示GPR56和TNF-α可能通过相同的信号通路起作用（图2）。
图1. GPR56在间质型GBM中表达下调。A.不同亚型GPR56表达差异；B.GPR56表达量与间质型标志分数呈负相关；C.免疫组织化学检测GPR56在间质型GBM中表达下调。
图2. GPR56敲除促进间质分化。A.RT-qPCR测定CD44 mRNA表达量；B.流式细胞术测量CD44阳性的细胞百分数。
有研究表明，NF-κB信号通路是TNF-α发挥诱导间质分化作用的主要信号通路之一。为证明GPR56也通过NF-κB信号通路发挥作用，研究者进行荧光素酶报告基因实验，结果表明在敲除GPR56的MES-GISs中表现出更高的NF-κB转录活性，提示GPR56抑制NF-κB通路在转录水平上的活性。为揭示其具体的作用机制，作者进行信号通路的研究；结果表明低表达GPR56可通过降低NF-κB信号通路抑制剂IκBα蛋白表达水平，从而增强NF-κB信号通路活性。进一步研究证实GPR56通过抑制IKK复合物，提高IκBα蛋白表达水平，继而对NF-κB信号通路发挥抑制作用（图3）。
图3. GPR56通过NF-κB信号通路抑制间质分化。A.荧光素酶活性实验监测TNF-α处理或者未处理的GPR56敲除或者对照组；B.Western blot分析GICs中IκBα蛋白水平；C、D.流式细胞术测量CD44阳性的细胞百分数；E.GPR56通过NF-κB信号通路发挥作用示意图。
综上所述，GBM是一种高度可塑性的恶性肿瘤，不同的GBM亚型之间可以相互转化。该研究揭示GPR56在蛋白质调控向间质型GBM分化过程中的重要作用。同时揭示GPR56可以调控肿瘤抗放射性。因此，为抗肿瘤治疗提供新思路：GPR56以及下游的NF-κB信号通路可以作为新的抗肿瘤的靶点，以克服肿瘤治疗中的抗放疗性和抗肿瘤分化。
（中南大学湘雅医院熊逸编译，复旦大学附属华山医院王知秋教授审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
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