抑制sEH减轻脑出血后神经炎症和脑损伤
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【Ref: Wu CH, et al. J Neuroinflammation. 2017 Nov 25;14(1):230. doi: 10.1186/s12974-017-1005-4.】
炎症反应对脑出血后继发性神经损伤和功能预后不良起重要作用。大脑组织损伤能够导致水溶性环氧化合物水解酶（sEH）上调，sEH通过降解二十碳三烯酸（EET）诱导炎症反应。中国台湾省国防医学中心生理学和生物物理学部的Chun-Hu Wu等建立小鼠脑出血模型和应用小神经胶质细胞培养技术，研究sEH在脑出血介导的神经炎症和脑损伤中的作用。结果发表在2017年11月《Journal of Neuroimflamatation》在线。
作者选用8至10周龄的雄性野生型C57BL/6小鼠（WT）和敲除sEH基因C57BL/6 小鼠（KO），采用胶原酶建立小鼠脑出血（ICH）模型。在建立ICH前30分钟，向WT小鼠脑室注射sEH抑制剂12-（3-金刚烷-1-yl-脲基）-月桂酸（AUDA）。用Western blot和免疫荧光技术检测sEH在大脑出血半球的表达情况。在敲除sEH基因的KO小鼠和用AUDA抑制sEH的WT小鼠上，观察大脑神经炎症反应和脑损伤状况。分别采用凝血酶或氧化血红素诱导小神经胶质细胞，探究sEH失活的抗炎机制。
ICH建立后3小时至4天，ICH小鼠大脑出血半球的sEH蛋白水平升高。sEH在脑水肿周围组织中的小胶质细胞、巨噬细胞、星形胶质细胞、神经元和内皮细胞中均有表达。敲除sEH基因能够显著下调微胶质细胞或巨噬细胞活化和炎症介质的表达，在ICH建立后第1天和第4天内降低EET的降解水平。在ICH后第1天和第4天，敲除sEH能够抑制血脑屏障的渗透性、减轻基质金属蛋白酶9（MMP-9）活性和中性粒细胞浸润的神经损伤。类似的是，注射药物AUDA能够减弱脑出血后第1天小神经胶质细胞或巨噬细胞活化和降低EEF降解水平。到28天，敲除sEH基因或用AUDA抑制sEH均能够减轻脑出血引起的脑损伤和神经功能障碍。AUDA能够减缓神经元死亡、血脑屏障破坏、基质金属蛋白酶9活性和中性粒细胞浸润。然而，无论是敲除sEH基因或注射AUDA均不能够减少ICH发生后的血肿体积。敲除sEH基因或注射AUDA可以减弱凝血酶或氧化血红素诱导的小神经胶质细胞活化。在BV2型小神经胶质细胞中，AUDA减少凝血酶和氧化血红素引起的P38 MAPK和NF-κB激活。最终，AUDA抑制BV2型神经胶质细胞介导的N2A神经元死亡。
图1. 敲除sEH基因或采用AUDA对ICH脑组织保护作用的机制。
该研究结果提示，抑制水溶性环氧化合物水解酶（sEH）能够减轻小胶质细胞或巨噬细胞介导的神经炎症，为临床ICH的治疗提供新途径。
（晓鑫编译，复旦大学附属华山医院寿佳俊博士审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
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